葡萄糖酸依诺沙星及其粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，特别涉及一种注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

依诺沙星是第三代氟喹诺酮类化合物，其具有抗菌谱广，给药方便，体内分布广，临床疗效好，价格低等特点，对多数革兰氏阴性杆菌及金黄色葡萄球菌等阳性球菌有较强的杀灭作用。依诺沙星相关制剂制备过程中发生氧化分解，稳定性较差，而制备成可溶性的依诺沙星化合物，稳定性大大提高，可以制备出有质量保障的相关制剂。

葡萄糖酸依诺沙星为依诺沙星的可溶性盐类化合物，具有与依诺沙星相同的抗菌活性，其良好的水溶性可以容易的制备各种制剂，大大提高了有效药物成分依诺沙星的稳定性，给生产和临床应用带来了很大的方便。

在专利文献号为CN1562029A，专利名称为《依诺沙星静脉注射液及其制备方法》中公开了一种依诺沙星注射液的制备方法，将10～60g依诺沙星和25.2～36.9g葡萄糖酸-d-内酯混合，加入注射用水中，加热至55℃～60℃，搅拌至依诺沙星和葡萄糖酸-d-内酯混合物全部溶解，然后加入注射用水至1升，搅匀，加0.1～0.3wt％针用活性炭搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，过滤至澄明，灌装，封口，流通蒸汽灭菌即得依诺沙星静脉注射液。该发明中将不溶于水的依诺沙星和葡萄糖酸-d-内酯直接在注射用水中混合，反应非常缓慢，而且没有成盐的依诺沙星经常混入，致使生成的原料溶解性不好，澄明度不合格，长期贮存颜色变化明显，严重影响了产品质量。另外，这种方法制备的是注射液，这种剂型存在着不便于储存和运输的不足。

发明内容

针对现有技术中采用依诺沙星和葡萄糖酸-d-内酯直接在水中加热溶解注射液存在的反应缓慢和产品品质不好的不足，本发明的目的在于提供一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法。

本发明采用如下技术方案：一种葡萄糖酸依诺沙星的制备方法，其特征在于：将葡萄糖酸-δ-内酯溶于水，依诺沙星溶于无水乙醇，加入三口瓶中，避光搅拌反应，过滤，然后加入无水乙醇，低温析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得葡萄糖酸依诺沙星粗品。

所述反应温度可以为50～60℃，反应时间为30～60min，温度过高不利于生成原料的稳定性，温度过低反应慢，时间长。

所述真空干燥温度为40～60℃，真空干燥时间为3～6小时，温度过高不利于原料的稳定性，温度过低干燥慢，时间长。

还可以进一步将葡萄糖酸依诺沙星粗品精制成葡萄糖酸依诺沙星精制品，具体过程为：将葡萄糖酸依诺沙星粗品和70％乙醇溶液按每克葡萄糖酸依诺沙星用12～15毫升的比例投入反应瓶，加热至65～70℃，搅拌使固体全部溶解，按每毫升总溶液用0.1～0.3g活性炭的比例加入活性炭，搅拌10～30min，热过滤，滤液置于3～4℃的冰箱中冷冻析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，40～60℃真空干燥3～6小时，得葡萄糖酸依诺沙星精制品。

所述的葡萄糖酸依诺沙星制备方法中葡萄糖酸-δ-内酯、依诺沙星和水按重量投入比例为1：1.85：38，经过多次试验，该比例能够使反应充分、完全，收率最高。

所述的葡萄糖酸依诺沙星制备方法中低温析晶的温度为3～4℃。

本发明的另一个目的为提供一种注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂的制备方法，即将上述方法制备的葡萄糖酸依诺沙星精制品在无菌室内100级洁净条件下直接分装，或加注射用水溶解后冷冻干燥，得注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针。

上述所述的注射用葡萄糖酸依诺沙星粉针剂，每瓶含葡萄糖酸依诺沙星按依诺沙星计为0.1～0.2g。

本发明采用先将依诺沙星溶于无水乙醇，再和葡萄糖酸-δ-内酯的水溶液混合反应制备葡萄糖酸依诺沙星，解决了依诺沙星难溶于水的难题，因此能够使合成反应在短时间内即可完成，大大缩短了时间，而且提高了合成效率，提高了产率。经过洗涤和析晶后干燥，活性炭吸附等处理，可以除去未反应的原料以及杂质，得到的葡萄糖酸依诺沙星质量稳定性良好，溶解后澄明度良好。

本发明以依诺沙星为主要活性成分，通过成盐反应得到葡萄糖酸依诺沙星，水溶性良好，可制成输液和水针，制备过程简单，但长期贮存遇光易变色，而且不易运输。本发明将其制成粉针制剂，克服了上述的缺点，不仅制备简单，稳定性更好，长期贮存不变色，保证了产品质量，而且包装小，易运输。