法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2012-10-03
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K36/9064 授权公告日:20110511 终止日期:20110803 申请日:20090803
专利权的终止
2011-05-11
授权
授权
2010-03-24
实质审查的生效
实质审查的生效
2010-01-27
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂，属于中药领域。
背景技术
众所周知，对肺癌进行综合治疗是降低病人肿瘤转移及提高生存率的重要措施，及时、适量、有效的化疗至关重要；能否有效完成化疗周期，是决定病人预后的关键。化疗在抑制或杀灭肿瘤细胞的同时，由于骨髓抑制严重，对正常组织细胞特别是造血细胞的毒性最大，从而影响治疗。因此，骨髓抑制是制约肿瘤治疗效果和预后一大难题。
迄今为止，已经有强力升白片、粒细胞集落刺激因子等药物应用临床，但因毒性反应大或昂贵的价格等因素使其应用范围受限制，未能真正满足临床应用，惠及普通患者。急需一种毒副作用小、治疗效果好、价格便宜的药物。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂。本发明旨在为骨髓抑制的治疗提供一种食疗制剂，在配合升白药物利血生、VB4的治疗基础上通过口服鲫鱼升白汤的来解除骨髓抑制、减轻化疗的毒副反应。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂，是由以下重量份的组分制成的：黄芪20～30份，党参10～15份，当归10～15份，女贞子10～20份，枸杞10～20份，鸡血藤20～30份，砂仁6～9份，陈皮6～10份，鲫鱼100～200份。
优选的，由以下组分制成：黄芪20g，党参10g，当归10g，女贞子10g，枸杞10g，鸡血藤20g，砂仁6g，陈皮6g，鲫鱼100g。
一种对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂的制备方法：将各原料混合(除鲫鱼外其余可以粉碎后混合)，加水适量进行水煎，煮沸后再小火煎1小时左右即可。
服用时，取汤、食肉，每日两次，每次约150ml。2周为1个疗程，一般服用2个疗程即可。
患者服用本发明的制剂后，能够有效地改善患者的症状、体征，有效地改善骨髓抑制现象。
中医认为，化疗引起的骨髓抑制属于中医“虚劳”范畴。临床可观察到，肺部恶性肿瘤伴骨髓抑制的患者往往有气血两虚的表现，如神疲乏力、面色少华、心悸短气等，并有肝肾亏虚的征象，表现为头晕目眩、腰膝酸软等证。基于五脏相关，气血同源，阴阳互根的理论，气虚不能生血，血虚不能化气，气虚者阳渐衰，血虚者阴渐亏。治疗应以“损者益之，劳者温之，”“形不足者温之以气，精不足者补之以味”为原则。脾虚则生化乏源，肾亏则精血生化无根，五脏禀受于先天，滋养气血赖于后天。肿瘤患者化疗后都引起肝、脾、肾受损，故补气血、益肝肾是本病治疗的关键。
本发明的药理药性如下：
【黄芪】：甘，微温，归脾、肺经，补气升阳，益卫固表，利水消肿，托疮生肌；【党参】：甘、平，归脾、肺经，益气、生津、养血；【当归】：味甘、辛，性温。归肝、心、脾经。补血活血、调经止痛、润肠；三药共为君药，奏益气养血之功。
【女贞子】：甘、苦、凉，归肝、肾经，补肝肾阴，强腰膝。治阴虚内热，头晕，目花，耳鸣，腰膝酸软，须发早白。滋补肝肾，明目乌发。用于眩晕耳鸣，腰膝酸软、须发早白、目暗不明。【枸杞子】：甘平，归肝肾经，补肝肾，明目。【鸡血藤】：苦、甘，温。归肝、肾经。补血，活血，通络。三药为臣药，补益肝肾。
【砂仁】：辛温，归脾胃经，化湿行气、温中止呕止泻。【陈皮】：辛、苦、温。归脾、肺经，理气健脾、燥湿化痰。二药为佐药，有醒脾开胃之效，用于诸滋补之中，使滋补而不碍胃。
【鲫鱼】：营养价值很高，药用价值极高，其性味甘、平、温，入胃、肾、大肠，具有和中补虚、温胃进食、补中益气、补脾开胃、养血、除湿利水之功效。
本发明的治疗机理为：现代药理研究证明，本发明的主要药物黄芪即能促进骨髓造血。黄芪的有效成分黄芪多糖在促进骨髓造血方面有广泛的作用，黄芪多糖在体外对人CFU-CM、CFU-E和BFU-E有刺激作用，在无GM-CSF时，黄芪多糖能单独刺激粒系生成阴。党参主要含有多糖、17种氨基酸、至少14种无机元素(有7种为人体必需微量元素)，还有皂甙、微量生物碱及三萜类化合物。能兴奋造血功能、延缓衰老、调节免疫等功能。研究发现它可显著增强巨噬细胞吞噬功能。黄芪多糖是从黄芪根中提得的一类大分子活性成分，药理研究表明，黄芪多糖能明显增强人体免疫力，能提高人体抗应激反应能力。对机体的免疫系统有广泛的影响。黄芪多糖对细胞免疫功能有重要的调节作用，对环磷酰胺所致的小鼠免疫和骨髓抑制毒性有明显保护作用。此外，党参还能改善因化疗或放疗治疗肿瘤所致的白细胞下降。党参能提高NK细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞亚群活性，对造血系统有较好的保护作用，纠正脾胃虚弱证候，提高生存质量。补肾药枸杞能提高小鼠的淋巴细胞转化增殖，并能明显提高脾淋巴细胞产生-2及R-干扰素的水平。现代药理研究证实黄芪、党参、当归、枸杞子、女贞子、鸡血藤有刺激造血系统，升高血红蛋白、白细胞作用；同时女贞子、枸杞子还具有升高血小板用，表明本制剂确有保护骨髓造血功能、刺激造因子、促进造血的作用。
本发明经多年临床应用，其总有效率96.29％，显效率81.48％，有效率14.81％，安全、高效。本发明为纯中药食疗方，服用方便，无毒副作用。本发明具有毒副作用小、治疗效果好、成本低等优点。
具体实施方式
下面结合实施例和临床数据对本发明作进一步的说明：
实施例1：制备对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂，原料如下：黄芪20g，党参10g，当归10g，女贞子10g，枸杞10g，鸡血藤20g，砂仁6g，陈皮6g，鲫鱼100g。
制备方法为：将上述各原料混合(除鲫鱼外均粉碎后混合)，加水300ml水煎，煮沸后再小火煎1小时，煎至150ml时即可。
食用时，取汤、食肉，每日两次次，每次150ml。2周为1个疗程，一般服用2个疗程。
实施例2：制备对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂，原料如下：黄芪30，党参15g，当归15g，女贞子20g，枸杞20g，鸡血藤30g，砂仁9g，陈皮10g，鲫鱼200g。
制备方法同实施例1。
实施例3：制备对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂，原料如下：黄芪25g，党参13g，当归13g，女贞子15g，枸杞15g，鸡血藤25g，砂仁7g，陈皮8g，鲫鱼150g。
制备方法同实施例1。
实施例4：制备对抗肺癌化疗后骨髓抑制的食疗制剂，原料如下：黄芪22g，党参14g，当归11g，女贞子18g，枸杞12g，鸡血藤27g，砂仁8g，陈皮7g，鲫鱼130g。
制备方法同实施例1。
临床试验
为验证本发明的治疗效果，本发明于2006-2008年在山东省聊城市人民医院进行了如下临床试验：
1.资料和方法
1.1.1病例纳入标准
(1)经病理或细胞学确诊并住院接受化疗的肺癌患者；符合中华人民共和国医政司编写的《常见恶性肿瘤诊治规范》中的诊断标准。
治疗前患者已采用：
肺癌：NSCLC(非小细胞肺癌)：GC(健择Gemeitabine+顺铂Cisplatin)方案，SCLC(小细胞肺癌)：CAV(环磷酞胺+阿霉素十长春新碱)方案。
(2)符合中西医诊断和辨证标准者；
(3)心肾功能基本正常；
(4)无明显骨髓转移瘤侵犯者；
(5)预计生存期＞3个月；
(6)Karnofsky评分)60分以上，标准见表1.
表1、患者体力状况(Performaneestatus，PS)Karnofsky评分标准
一般状况 评分
一切正常，无不适或病征 100
能进行正常活动，有轻微病征 90
可进行正常生活，但有一些症状和体证 80
生活可自理，但不能维持正常活动或重的工作 70
生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助 60
需要别人更多的帮助，并经常需要医疗护理 50
失去生活自理能力，需要特别照顾和帮助 40
严重失去生活能力，需住院，但暂时无严重威胁 30
病重，需要住院和积极的支持治疗 20
垂危 10
死亡 0
(7)骨髓抑制的诊断标准
中医诊断与辨证标准：依据王永炎主编《中医内科学》虚劳病；同时参照1986年全国中西医结合虚症与老年研究专业委员会在郑州修订的《中医虚症参考标准》。
中医诊断标准为：
a.具有引起虚劳的致病因素及较长病史。
b.临床证候以脾肾亏损为主要表现，见神疲乏力，面色萎黄，食欲减退，腰脊酸痛，胫膝酸软，头晕耳鸣，手足心热，失眠，自汗或盗汗，舌质淡或暗淡，脉沉或细弱等。
主症：①神疲乏力，②少气懒言，③面色苍白，④食欲减退；⑤胫膝酸软，⑥腰脊酸痛，⑦自汗盗汗，⑧头晕耳鸣。
西医诊断标准：依据《临床疾病诊断依据治愈好转标准》，同时参照《血液病诊断及疗效标准》及WHO抗癌药毒副反应分度标准：恶性肿瘤患者在化疗过程中连续两次检查外周血白细胞数低于4.0×109/L，粒细胞计数低于2.0×10/9L。WHO抗癌药毒副反应分度标准(见表2，仅附血液学部分，其余部分略)
表2、抗癌药毒副反应分度标准(WHO标准)
1.1.2排除病例标准：
(1)有严重心、肺、肝、肾功能不全者；
(2)年龄18岁以下或75岁以上(含75岁)；
(3)合并有严重感染者；
(4)合并严重恶液病者；
(5)本次入院前3周内应用有关升白细胞药者；
(6)不符合纳入标准者；
(7)未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或完全性判断者。
1.2一般资料
80例肺癌病人均来自聊城市人民医院。查随机数字表法分为3组，西药组27例，男14例，女13例；年龄最小25岁，最大72岁；病程最短3个月，最长11年。中药食疗组27例，男13例，女14例；年龄最小28岁，最大78岁；病程最短4个月，最长9年。食疗加西药组26例，男13例，女13例：年龄最小29岁，最大79岁；病程最短6个月，最长8年。三组资料性别、年龄、病种类型经统计学处理无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。
治疗方法：西药治疗组：给予利血生20mg，维生素B420mg，每日三次口服。中药食疗组给予本食疗制剂，水煎，煮沸后小火煎1小时，取汤、食肉，每日二次。2周为1个疗程，共2个疗程。中药食疗加西药组：上述两组方法同时进行进行。2周为1个疗程，共2个疗程。三组均在化疗后开始服用。
1.3主要技术指标观察
1.3.1治疗前后外周血象变化情况
对比观察治疗前后血常规变化，特别是白细胞计数变化情况，化疗期间每周检查2次，白细胞≤1.0×109/L者，每日检查1次。
1.3.2症状改善情况
观察治疗前后神疲乏力、少气懒言、面色苍白、食欲减退、胫膝酸软、腰脊酸痛、自汗盗汗、头晕耳鸣等8项症状的变化情况。
1.3.3安全性指标观察
所有患者治疗前后均作尿、大便常规、肝肾功能等检查，如发现异常则进行记录。
1.4疗效评定标准
1中医疗效标准：以改善患者临床症状为判断标准，以中医的气血两虚和肾虚所表现的症状为主。包括神疲乏力、少气懒言、面色苍白、食欲减退、胫膝酸软、腰脊酸痛、自汗盗汗、头晕耳鸣等8项症状的变化情况。以上症状有5项以上消失者为显效，所有症状均未减轻甚至继续加重者为无效，介于显效与无效之间者为有效。
2西医疗效标准：根据国家卫生部制订的《新药临床研究指导原则》中升高WBC疗效标准。显效：WBC总数＞4.0×109L-1，并在疗程中能维持疗效直至停药1周，临床症状显著减轻或消失；有效：WBC总数＜4.0×109L-1，但比治疗前上升(0.5×109L-1～1.0×109L-1)，并在疗程中能维持疗效直至停药1周，临床症状好转；无效：WBC总数增高＜0.5×109L-1
1.5统计学处理：
采用SPSS统计软件。计量资料数据以X±s表示，以t检验法进行显著性检验；计数资料以卡方检验法进行显著性检验；疗效评定采用Ridit分析。P＜0.05为有差异，P＜0.01为有显著性差异。
2.结果
2.1 3组治疗前资料比较，如表3所示。
表3 西药组、食疗组、西药加食疗组治疗前实验室检查比较
与西药组、西药加食疗组比较，P＞0.05；☆与西药组、西药加食疗组比较，P＞0.05。
由表3可见，治疗前，各组化验指标白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白均无显著差异，具有可比性。
2.2各组治疗后实验室检查比较，如表4所示。
表4西药组、食疗组、西药加食疗组治疗后实验室检查比较
★与治疗前比较，P＜0.01；△与治疗前比较，P＞0.05；※与治疗后1比较，P＜0.05；
▲与治疗后1比较，P＞0.05；#与治疗后1比较，P＜0.01.
由表3、4可见，与治疗前比较，除西药组对红细胞计数无改善外，其余各组对白细胞计数、血红蛋白均有明显改善；两次治疗后比较，除西药加食疗组对红细胞计数两次治疗无明显差异外，其他各组治疗后2的各项指标均优于治疗后1.(P＜0.01.)
2.3各组间治疗后1、治疗后2实验室检查比较，如表5所示。
表5各组间治疗后1、治疗后2实验室检查比较
各组间白细胞，治疗后1比较，与西药组比较，*P＜0.01；与食疗组比较，△P＞0.05；红细胞治疗后1，与食疗组比较，#P＜0.05；血红蛋白，与西药加食疗组比较，△△P＞0.05，与西药组比较，*P＜0.01。各组间治疗后2比较，与西药组比较，*P＜0.01；食疗组与西药加食疗组比较，均P＞0.05.
由表5可见，各组间治疗后1比较，各组对白细胞计数、血红蛋白的改善食疗组与西药加食疗组明显优于西药组，前两者间无明显差异；对红细胞计数的改善，食疗组、西药加食疗组均明显优于西药组，同时西药加食疗组也优于食疗组；各组间治疗后2比较，食疗组、西药加食疗组对白细胞、红细胞计数及血红蛋白的改善均明显优于西药组；但食疗组与西药加食疗组之间无显著差异。
由以上表格统计可知，西药组、食疗组与西药加食疗组对红细胞、白细胞计数均有明显改善，西药组对血红蛋白无明显改善。食疗组与西药加食疗组间比较，两者对各项指标的改善基本无差别。
2.4 3组中医证候疗效比较
表6显示，中医证候疗效比较：西药组27例中显效0例，有效11例，无效16例，总有效率40.74％；食疗组27例，显效6例，有效19例，无效2例，总有效率92.59％。西药加食疗组26例，显效8例，有效17例，无效1例，总有效率96.15％。经统计学比较，食疗组、西药加食疗组两组总有效率明显优于西药组(P＜0.01)。食疗组、西药加食疗组两者之间无明显差异(P＞0.05)。
表6.3组中医证候疗效比较(％)
2.5总体疗效
表7显示，总体疗效比较：西药组27例中显效9例，有效4例，无效11例，总有效率59.26％；食疗组27例，显效22例，有效4例，无效1例，总有效率96.29％。西药加食疗组26例，显效19例，有效4例，无效3例，总有效率88.46％。经统计学比较，食疗组、西药加食疗组两组总有效率明显优于西药组(P＜0.01)。食疗组、西药加食疗组两者之间无明显差异(P＞0.05)。
表7 总体疗效比较(％)
毒副反应：食疗组、西药加食疗组患者治疗前后均作尿、大便常规、肝肾功能等检查，未出现异常。
临床试验研究表明，本食疗方剂具有强壮机体，提升免疫功能，促进骨髓造血干细胞升高红白细胞的功效。
以下为本发明药物的使用相关的病例。
病例1.许某某，女，61岁。因右肺部腺癌切除术后4个月于2007年4月来聊城市人民医院行第四周期化疗方案。给予应用化疗方案GC(健择+顺铂)治疗，化疗结束后症见：神疲乏力、少气懒言、面色苍白、食欲减退、胫膝酸软、腰脊酸痛、自汗盗汗、头晕耳鸣。舌质淡，舌苔薄白，脉沉细。检查血常规，示：白细胞：2.9×109/L，红细胞计数3.12×1012/L，血红蛋白90g/L，血小板110×1012/L.中医诊断：虚劳(气血亏虚、脾肾不足)。西医诊断：右肺腺癌切除术后。给予本食疗方剂口服，每日二次，2周为1个疗程，共2个疗程。患者体力增加，纳食增加，头晕耳鸣、胫膝酸软、腰脊酸痛、自汗盗汗等症状消失。复查血常规，各项指标均升至正常范围。
病例2，黄某某，男，56岁。因发现左肺小细胞癌5个月于2006年9月来聊城市人民医院行第6周期化疗方案。给予应用化疗方案CAV(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱)方案；化疗结束后症见：神疲乏力、面色苍白、食欲差、胫膝酸软、腰脊酸痛、自汗盗汗、头晕耳鸣。舌质淡，舌苔薄白，脉沉细。检查血常规示：白细胞：2.5×109/L，红细胞计数2.32×1012/L，血红蛋白70g/L，血小板140×1012/L.中医诊断：虚劳(气血亏虚、脾肾不足)。西医诊断：右肺腺癌切除术后。给予本食疗方剂口服，每日二次，2周为1个疗程，共2个疗程。患者体力增加，纳食增加，头晕耳鸣、胫膝酸软、腰脊酸痛、自汗盗汗等症状消失。复查血常规，各项指标均升至正常范围。
机译： 一种由4.5-二苯基-吡唑衍生物组成的化合物，由杂环，MDM2抑制剂和含MDM2抑制剂的药理学组成;该化合物的制备过程;用于治疗乳腺癌，结肠癌，肺癌或前列腺癌。
机译： 结合使用，例如用于对抗衰老迹象，例如皱纹和增加治疗区域的体积并填充皮肤浮雕，包含至少一种瑟土因抑制剂和至少一种黄药基
机译： 药物组合物，其包含一种或两种细胞生长抑制剂，细胞毒性剂，其包含苯并二氮杂卓衍生物和药学上可接受的媒介物，特别用于治疗前列腺癌，乳腺癌，肺癌，膀胱癌，结肠直肠癌和胰腺癌。
