一种5－氟尿嘧啶缓释口服剂的制备方法及其5－氟尿嘧啶缓释口服剂

技术领域

本发明涉及5-氟尿嘧啶，尤其涉及有缓释效果的5-氟尿嘧啶。

背景技术

5-氟尿嘧啶是一种抗代谢抗肿瘤药，对增殖性细胞各项均有杀伤性作用(广州百济抗肿瘤药房.5-氟尿嘧啶[EB/OL].http://www.cancerotc.com/yaopin/yaopinfnmd.htm)。适用于乳腺癌，结肠癌，直肠癌，胃癌，肝癌，卵巢癌，宫颈癌，膀胱癌，前列腺癌和头颈部肿瘤，也可作为放射治疗的增敏剂。然而，5-氟尿嘧啶在体内的吸收却不规则，口服后20分钟血药浓度就达最高峰值；静脉给药后药物浓度迅速下降，半衰期仅为15-20分钟。因此，对现有的5-氟尿嘧啶，必须一日多次、小剂量地及时地给药，才能达到毒附反应小、治疗效果好的目的。这样，无论是对医务人员、或是对患者来讲，不但增添了不少麻烦，而且可能因时间掌握不好的原因而造成治疗效果不好的后果。换言之，目前急需一种其药物本身能够在患者体内有控制地缓慢释放、也即有缓释效果的5-氟尿嘧啶。申请号为2005101012647的《5-氟尿嘧啶/壳聚糖纳米载药微球的制备方法》，公开了一种制备具有缓释效果的5-氟尿嘧啶(该申请也称其为“载药纳米微粒”)的方法。其载药纳米微粒“在pH值为7.4的PBS缓冲溶液中具有良好的缓释性能，在开始的5个小时中释放了32.81％，随后是一个比较缓慢的释放过程，5天时间释放了53.67％......”。也就是说，该发明申请的技术方案，即便在pH值为7.4的PBS缓冲溶液中的验证效果，可以认为等同于患者的用药效果，那么，从其缓释过程仅仅只有一个相对固定的时间来看，该缓释过程仍然是不能事前控制的——这对于医生必须依据不同肿瘤、不同患者的身体情况，来确定不同用药量的情形来讲，这种“缓释”基本上没有意义。

发明内容

本发明的第一目的是克服现有的技术的不足，提供一种其缓释时间能够事先控制的5-氟尿嘧啶缓释口服剂的制备方法。

本发明的第二目的是克服现有的技术的不足，提供一种其缓释时间能够事先控制的5-氟尿嘧啶缓释口服剂。

实现所述第一发明目的之技术方案，是这样一种5-氟尿嘧啶缓释口服剂的制备方法，该方法的5-氟尿嘧啶缓释口服剂是以氟化MCM-41为载体，将5-氟尿嘧啶负载到氟化MCM-41中而得到的。其制备方法包括如下步骤：

(1)将MCM-41完全溶解在NH₄F乙醇混合溶液中，然后让其挥发，再把挥发后剩下物质置于500℃条件下焙烧3h，得氟化MCM-41；其中，

所用乙醇为无水乙醇，

NH₄F在NH₄F乙醇混合溶液中的浓度为2g/L～10g/L，

MCM-41∶NH₄F乙醇混合溶液＝0.8g∶100mL；

(2)将5-氟尿嘧啶溶解到盐酸溶液中，得5-氟尿嘧啶与盐酸的混合溶液；其中，盐酸溶液的浓度为0.1mol/L，

5-氟尿嘧啶在该混合溶液中的浓度为1g/L；

(3)将步骤(1)所得氟化MCM-41与步骤(2)所得的5-氟尿嘧啶与盐酸的混合溶液，充分混合后密封，然后在室温下搅拌8h～48h后，过滤，将所得固体置于50～70℃下干燥；其中，氟化MCM-41∶5-氟尿嘧啶与盐酸的混合溶液＝0.5g∶100mL；

(4)将步骤(3)所得制品粉碎、得到以氟化MCM-41为载体的5-氟尿嘧啶缓释口服粉剂；或进一步加工为以氟化MCM-41为载体的5-氟尿嘧啶缓释口服片剂

实现所述第二发明目的之技术方案，是这样一种该5-氟尿嘧啶缓释口服剂是通过权利要求1所述制备方法来获取的，它是粉剂或者片剂。

在实现第一和第二目的之方案中，作为缓释载体的氟化MCM-41中的MCM-41，是介孔分子筛中的一种。介孔分子筛具有可调的介孔孔径、稳定的骨架结构和较高的比表面积，而且机械性能稳定、无药理活性及无毒性，是一种比较理想的新型药物载体材料。把该MCM-41氟化后，随着其氟含量的不同，使药物结合的活性位点不同，进而能使药物均匀分散在介孔分子的孔道内——与目前载药过程是直接将药物加压沉积于介孔分子筛的载体上、使载体和药物机械混合，造成载药不均匀、进而影响药物释放速率之稳定性的方法相比较，本发明具有载药均匀、药物释放速率稳定的优点。经对本发明的分析与验证证明，用相同氟含量的氟化MCM-41为载体，其缓释5-氟尿嘧啶的速率相同；用不同氟含量的氟化MCM-41为载体，其缓释5-氟尿嘧啶的速率不同。也就是说，通过对载体氟化MCM-41中的氟含量调节与控制，就能对5-氟尿嘧啶的缓释速率进行事先控制，即能制备出医生依据不同肿瘤、不同患者的身体情况来确定不同用药量的有缓释效果的5-氟尿嘧啶了，进而降低了5-氟尿嘧啶的毒副反应对患者的影响、并提高治疗效果。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。

具体实施方式

一种5-氟尿嘧啶缓释口服剂的制备方法，该5-氟尿嘧啶缓释口服剂是以氟化MCM-41为载体，将5-氟尿嘧啶负载到氟化MCM-41中而得到的。对于MCM-41，即可以直接购买，也可以通过以下方法制备。

将CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)与NaOH溶液和蒸馏水混合，放入80℃水浴锅中，加热到CTAB完全溶解；溶液澄清后，加入正硅酸乙酯，磁力搅拌2h；然后，将溶液转移至温控式微波化学反应器的反应釜中(本具体实施方式采用的反应器，是南京凌江科技开发有限责任公司出产的TCMC-204反应器)，在功率120W的微波作用下，回流50min；接着，趁热过滤，水洗，真空干燥；最后，在600℃下煅烧6h，得MCM-41。

其中，NaOH溶液的浓度为2.0mol/L，

CTAB∶NaOH溶液∶蒸馏水∶正硅酸乙酯＝1g∶7.2mL∶1000mL∶8mL。

在获取或制备MCM-41后，再按照如下步骤进行：

(1)将MCM-41完全溶解在NH₄F乙醇混合溶液中，然后让其挥发，再把挥发后剩下物质置于500℃条件下焙烧3h，得氟化MCM-41；其中，

所用乙醇为无水乙醇，

NH₄F在NH₄F乙醇混合溶液中的浓度为2g/L～10g/L，

MCM-41∶NH₄F乙醇混合溶液＝0.8g∶100mL；

(2)将5-氟尿嘧啶溶解到盐酸溶液中，得5-氟尿嘧啶与盐酸的混合溶液；其中，盐酸溶液的浓度为0.1mol/L，

5-氟尿嘧啶在该混合溶液中的浓度为1g/L；

(3)将步骤(1)所得氟化MCM-41与步骤(2)所得的5-氟尿嘧啶与盐酸的混合溶液，充分混合后密封，然后在室温下搅拌8h～48h后，过滤，将所得固体置于50～70℃下干燥；其中，氟化MCM-41∶5-氟尿嘧啶与盐酸的混合溶液＝0.5g∶100mL；

(4)将步骤(3)所得制品粉碎、得到以氟化MCM-41为载体的5-氟尿嘧啶缓释口服粉剂；或进一步加工为以氟化MCM-41为载体的5-氟尿嘧啶缓释口服片剂。

特别说明，鉴于把固体的药物加工成口服的粉剂或口服的片剂，是本领域技术人员完全能够实现的常规的技术手段，因此，在本说明书中，就不详细披露了。

显然，本发明的5-氟尿嘧啶缓释口服剂是通过上述制备方法来获取的，根据不同需要，它即可以是粉剂、也可以是片剂。

本发明通过了试验验证，验证时用的是口服片剂。验证方法是，

①用常规的低温N₂吸附法分析，随着其氟含量的变化，氟化MCM-41的比表面积和孔容的变化规律；

②缓释效果验证：将0.2g的5-氟尿嘧啶缓释口服片剂，放入120mL模拟人工胃液中；并保持37℃的恒温。根据氟化MCM-41中的含氟量，估算出测定模拟人工胃液中药物浓度的时间周期，每隔1h取出可测量的模拟人工胃液，用UV-vis测定其模拟人工胃液中的药物浓度，同时立即补入等量的模拟人工胃液。通过差减法计算出药物的释放率，当药释放率大于90％，且随着时间增加，药物释放率变化不大时，即认定为药物基本释放完毕。

验证时，同一氟含量的以氟化MCM-41为载体的5-氟尿嘧啶缓释口服片剂，至少验证三次。验证结果表明，它们基本释放完的时间误差，平均为5％，最大的不超过10％。

不同氟含量的以氟化MCM-41为载体的5-氟尿嘧啶缓释口服片剂的验证结果，见下表：

从上述验证结果中可以明显看出，随着NH₄F在NH₄F乙醇混合溶液中浓度的增加，作为载体的氟化MCM-41的比表面积和孔容也随之增大，5-氟尿嘧啶的释放时间也随之延长。这主要是因为载体氟化量增加及该比表面积增大后，导致更多的5-氟尿嘧啶被吸附和负载，使其滞留在孔道内时间增加，释放速率减慢，释放时间延长。于是，5-氟尿嘧啶缓释口服剂在患者体内的缓释时间也自然随之延长了。