具有改善的功能性和有效性的自毁型透皮治疗系统

本发明涉及透皮治疗系统(TTS)或者也称作透皮贴剂，其具有使用后自毁的固有特性。根据本发明的TTS包含治疗活性物质，优选选自止痛剂类，所述止痛剂从该系统通过扩散附着到皮肤上并且然后透皮地向治疗目标施用。

具有活性物质丁丙诺啡和芬太尼的透皮应用是用于在长期治疗中治疗慢性疼痛的药物形式选择。通过这种高效的止痛剂经皮肤的连续释放，为疼痛患者连续提供以恒定剂量的止痛剂，从而避免血浆峰和血浆谷。这具有优点，通过低的但是足够的活性物质的血浆浓度，既不出现由于过剂量的副作用，又不出现由于供应不足可避免的疼痛状态。对于专业人员例如已经长期在疼痛治疗中得以很好地证明的商品Transtec还有Durogesic或者Durogesic Smat是已知的。

但是TTS在疼痛治疗中的缺点在于，用于维持施用TTS的所谓的浓度梯度和由此为了治疗所期望的活性物质的血浆浓度，在TTS施用的全部时间段内与实际上向患者释放的量相比，在TTS中始终必须含有活性物质的较大储备量。其结果是，所带过的TTS为例如毒品界人士造成滥用可能性。这类人员完全有能力收集带过的TTS，并且借助最简单的助剂提取它，为了由此获得尚存的残余活性物质并且将之滥用性摄入以满足毒瘾。

因此以往并不缺少禁止经此这种不受控制的滥用的尝试，患者被建议剪碎携带过的贴剂，并且将其通过厕所的排水处理掉。该方法的缺点是，立法者和药物制造商都不能担保，该建议被患者可靠地执行。此外通过排水大规模的清除，具有不可低估的环境问题。

后来开发了除了包含活性物质还包含拮抗剂的TTS(例如WO 2004/098576、WO 90/04965、WO 2004/037259)。经此避免了上述从用过的TTS获得或滥用性提取止痛性活性物质，但至少明显增加了难度。然而该保护措施被证明不足以避免药物滥用，因为可以一如既往地用相对简单的手段通过分馏沉淀将本来的活性物质与拮抗剂分离。

WO 2007/137732描述的TTS，除了含有活性物质外，还含有与之分隔的在溶液中的使活性物质不能用的试剂。另外还存在一种在使用TTS后使通道畅通的介质，借此使所述试剂与活性物质发生接触，并使之不可用。该除此以外最佳的解决方案的缺点在于，在溶剂中的试剂由于其高活性限制了贮存的能力，并且有时候也在运输中存在由于液体泄漏而损坏的危险。

因此本发明的根本任务是提供一种TTS，其在常规使用后完全不存在滥用地提取残余活性物质的可能，并且其是可以毫无问题的经长时间贮存的，并且此外不会发生由于溶于液体的试剂的意外泄漏出现的运输损失。

该任务通过提供一种TTS解决，优选地以贴覆在患者皮肤表面的透皮贴剂的形式，其在使用后，即在从患者皮肤表面取下TTS后，自行销毁。自行销毁的TTS意味着根据本申请，包含在TTS中的残余药物活性物质在使用后直接或间接地销毁、化学分解和/或使之不可用。其中同样总是保障的，该销毁过程不在TTS透皮施用之前或之间开始。

本发明的主题由此是开始所述类别的透皮治疗系统(TTS)，优选以透皮贴剂的形式，其至少包含治疗活性物质和与之空间上分隔存在的物质或物质混合物(试剂)，其优选地可以通过化学反应销毁、分解活性物质，在每种情况下使所述活性物质不可用，并且其中所述TTS至少包含另外的用于穿孔的机械介质，其在从患者皮肤扯去TTS时通过使流动相能够流出的方式消除活性物质和试剂的分隔。

所述流动相起到活化试剂并使其以活化的形式与活性物质接触的作用，通过该接触分解、销毁所述活性物质，并且使其活性无用。

所述试剂可以是一种物质或者物质混合物，其根据本发明可以作为固体或糊剂存在。优选地所述试剂是与活性物质起化学反应的并且经此将其销毁的物质，特别是化学氧化剂，例如无机试剂，如高锰酸盐，例如高锰酸钾、二氧化锰、二氧化铅、四乙酸铅、四价铈盐、铬酸盐、四氧化锇、亚硝酸盐如亚硝酸钾、二氧化硒、过氧化物、次卤化物或者硫；优选高锰酸钾和亚硝酸钾。有机氧化剂，如二甲基亚砜、N-溴代琥珀酰亚胺、醌、高价碘化物、过酸和过酸酯，但酶也可以使用。在给出的活性物质中，所述试剂优选基于其与活性物质的化学反应能力选择。

对于活性物质优选涉及选自止痛剂类如麻醉剂的活性物质。优选列举的是吗啡衍生物、海洛因和丁丙诺啡，或者芬太尼和其衍生物舒芬太尼和四唑芬太尼。原则上对其经TTS透皮施用是适宜剂型的所有活性物质与试剂的其它组合都是可用的。

所述活性物质和所述试剂之间的分隔一般通过液体通透的但不透固体的层，例如纸、膜或者纤维网起作用。其中纤维网可以由矿物质纤维例如玻璃、矿物棉、玄武岩，动物纤维例如丝或羊毛，植物纤维例如棉花或者来自天然的(例如纤维素)和/或合成的聚合物的化学纤维组成。作为合成材料在此可以使用标准的聚合物，例如聚酰胺、聚酰亚胺、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酸酯或者聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚酯或聚碳酸酯。

在从患者皮肤取下贴剂/TTS时，由于消除了活性物质和试剂之间的隔离，液体沁入所述试剂或者至少使之可能发生。所述液体接近试剂，使之溶解，将之活化并帮助试剂通过例如纤维网移动，与活性物质发生直接接触并以此销毁活性物质。

导致或允许液体沁入的介质是机械介质，其可以以不同形式存在。在每种情况下应该保障，在每次取下TTS时，而且不依赖扯去方向，所述介质完成其常规功能，即允许直接或间接地实现消除活性物质和试剂直接的隔离，但是时间上不允许提前发生。对此所述介质具有许多锋利或尖锐的区域。这种介质最简单的实施方式是星状物。

例如在附图1A中呈现的星状物。这种星状物可以具有锋利的尖端、刺或者边，其以TTS的特定弯曲半径或者特定机械应力导致至少相邻层的穿孔，相邻层例如可以是液体贮存的壁或者隔膜，并且因此导致液体沁入或者至少使之成为可能。

在优选的实施方式中，所述用于穿孔的机械介质具有钝的外轮廓和锋利或尖锐的内部区域。

对于这种根据本发明优选的几何形状的实例显示在附图1B和1C中。这两种图示都显示了根据本发明优选使用的具有圆的、钝的和由此不锋利的外缘的几何形状。由此不再存在在制备、贮存、运输或者常规操作中提前意外地发生穿孔并由此活性物质在其使用之前就已经被销毁的危险。所述尖锐的、锋利的区域被保护地处在几何形状内部。在大的弯曲半径和/或施于所述TTS小的作用力下由此不引起穿孔。只有当从皮肤扯去TTS时，弯曲半径才足够小或用于作用的机械力才足够大，围绕通过结构的弯曲围绕通过该几何形状确定的转动点将内部区域中相应的尖端由平面向相邻层方向旋转出直至最大90°的角度。由于通过材料的刚性在系统中达到的张力，至少实现一个相邻层的穿孔。

其中特别有利的是，用之使至少一个相邻层穿孔的机械介质，具有与TTS表面延伸相称的大小，优选其仅略微小于TTS的内表面。由此一方面保障了系统足够的柔韧性，同时另一方面在结构中通过弯曲达到的张力足够使相邻层的穿孔。此外，在力的方向上尖端长度与介质总长度的比例也起重要作用。尖端的长度越短，系统越敏感，因为随着尖端长度的缩短相对于介质总长度比例提高了其刚性。通过力的作用如在扯去TTS时向上的拉扯，将所述尖端围绕其转动点转动，并且然后以20至90°范围的锐角挤压穿透至少一层相邻层。

例如具有足够刚性的柔韧的合成材料适用于作为用于机械介质的材料。具有相应特性的合成材料是例如标准聚合物如聚乙烯或聚丙烯、聚酯如聚乙二醇对苯二甲酸酯，但还有其它聚合物如环烯烃共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯、聚四氟乙烯、PVC、聚碳酸酯、聚苯乙烯、全氟烷氧基(Perfluoralkoxy)、全氟乙烯丙烯等。材料的强度影响在常规使用时的效果。所述合成材料将以厚度从100至1000μm使用，优选从200至700μm，特别优选从250至550μm。

尽管材料的刚性，通过介质的所述优选几何形状，即尖端的长度与全长的比例和通过转动点的布置实现TTS的高柔韧性和舒适的携带感觉，而不丧失自行销毁的功能。

所述根据本发明的TTS原则上具有多层的构造，对于可能的变化方案示范性阐述在作为附图2随附的实施例中。

附图2显示根据本发明具有可能的多层构造的TTS的垂直切面。其包括在图示中至少一个例如液体可通透的上覆盖层1，其由例如染成皮肤颜色的织物构成，在其下面至少局部的涂有薄的粘附层，和下粘附层6，其在常规使用TTS时直接与皮肤接触并且在其中存积活性物质。所述活性物质将从下方粘附层向皮肤最上层、表皮释放。

也可能作为膜贴剂构造，其中在活性物质贮库和皮肤之间布置粘性膜，其向表皮释放活性物质，并能够控制释放速度。

在例如局部液体可通透地构造的上覆盖层1和在输出状态用于例如液体不可通透的分隔层3之间至少存在所述用于穿孔的机械介质2。在分隔层3以下存在用于销毁活性物质的试剂的贮库4，优选固体形式的氧化剂，其下是纤维网5和其下存在的前面已经提到的具有活性物质的粘附层6。为了贮存和运输TTS，在粘附层6以下还有透明的保护膜7，其在使用TTS之前去除。

在本发明另一优选的实施方式中可以在上覆盖层1以下布置具有液体贮存的密封袋，在其中也可以存在用于穿孔的机械介质。

另外用于制备根据本发明的TTS或者透皮贴剂可以使用所有专业人员对于该系统已知的材料。

用于制备根据本发明的TTS，专业人员可以由此原则上动用现有技术已知的TTS或透皮贴剂的材料、制备方法和构造，其根据本发明另外具有介质与试剂的适宜组合(参比：Transdermale Pflaster；Spektrum der Wissenschaft 10/2003，42；Transdermal Controlled Systemic Madications，Y.W.Chien，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，Vol.31；Polymers in Transdermal Drug Delivery Systems，S.Kandavilli等人，Pharmaceutical Technology，May 2002，62-80)。

用于这种医疗应用的合成材料的适宜性的前提，除了有益的材料特性如机械牢固性、低自重和足够好的可加工性以外，出于卫生学原因首先是良好的可消毒性。该必要条件例如由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯和聚碳酸酯以足够的方式满足。

本发明将通过以下实施例进一步阐述而不受其限制。虽然特别的、在实施例中描述的根据本发明的TTS的设计方案单独或彼此组合地可以作为用于本发明的优选特征，其同样地可以普遍适用。

实施例1：

向1.14kg自交联聚丙烯酸酯溶液(其由单体2-乙基己基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸于有机溶剂乙酸乙酯、庚烷和异丙醇/甲苯的混合物组成)中加入100g乙酰丙酸、150g油醇油酸酯、100g聚乙烯吡咯烷酮、150g乙醇、200g乙酸乙酯和100g丁丙诺啡碱。将该混合物经过约2个小时搅拌直到均匀。均匀后，将所述混合物涂覆在100μm聚酯薄膜的硅化面上，随即将溶剂通过在干燥箱中70℃下10分钟的干燥去除。在涂层中的涂刷强度如此选择，在去除溶剂后得到约80g/m²的面重量。在去除溶剂后，将由硅化聚酯薄膜和含活性物质的聚合物层组成的薄片用第二层较轻度硅化的聚酯薄膜覆盖。之后将所述如此产生的薄片剪切成边长5x5cm的正方形。将所述5x5cm大小的硅化聚酯薄膜然后从所述薄片的一面去除，并且将例如4x4cm大小的能吸吮的、液体可通透的材料，例如纤维网，居中贴附。在所述能吸吮的、液体可通透的纤维网上然后铺上用粉末形式的高锰酸钾填充的、边缘压封的滤纸袋，该滤纸袋如此构造，即其总面积小于含活性物质的聚合物层。

不限制本发明，该袋的大小可以是4x4cm。在所述用高锰酸钾填充的袋上铺置大小为5x5cm的液体不通透的分隔层，并且在其边缘与含活性物质的聚合物层粘合。然后铺上由硬聚合物材料构成的本领域中的四角形马耳他(Malteser)(如其于附图1C所示)。然后，在随后的工序中，还将以薄片形式的液体可通透的覆盖薄膜(由区域性覆盖的无活性物质的粘附剂层且染成皮肤色的织物构成，厚度＝21pm)如此贴附，即所述无活性物质的粘附剂层在所有边缘突出于含活性物质的聚合物层。最后再将尚存的5x5cm大小的第二个硅化聚酯薄膜从含活性物质的聚合物层去除，并且通过具有与上覆盖薄膜相同尺寸的保护薄膜取代。

如果将所述TTS在其常规的使用目的范畴应用，必须首先去除一次所述硅化的聚酯层(保护薄膜)，其是极可能的。如果将所述TTS贴附在患者的皮肤上，那么对液体不通透的分隔层首先保持完好。液体沁入高锰酸钾粉末是不可能的。但是如果在1至7天施用期之后将所述TTS从患者皮肤扯去，则所述四角形马耳他的至少一个尖端由于聚合物材料的刚性钻通分隔层并且强行将其穿孔。通过马耳他的几何形状保证了，在每种情况下穿孔分隔层，不管患者从哪个方向去除所述TTS。

当将已经用过的TTS放入水中时，水可以通过覆盖薄膜和分隔层的穿孔进入TTS，溶解高锰酸钾并且通过穿过能吸吮的纤维网在短时间内运输到下方粘附层中的残余活性物质。在那立即开始氧化过程，在例如丁丙诺啡的情况下导致其氧化销毁。通过将已经用过的TTS放入水中保证了，不能滥用所述活性物质。

实施例2：

重复实施例1，区别在于，在上覆盖层和含有以粉末形式的高锰酸钾的袋之间粘合填充了马耳他和1.5ml水量的周围密封、液体密闭的袋。在从患者皮肤扯去已用过的TTS时，马耳他的至少一个尖端钻通所述液体袋子的下壁并导致水的渗出，与其下布置的高锰酸钾立即发生接触。

在本发明的该实施方式中，患者不需要把已用过的TTS放入水中以引起销毁过程，而是TTS在用过后扯去时自动自行销毁。