鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的应用

技术领域

本发明涉及鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的新用途，与化疗药联用增加化疗疗效，提高肿瘤细胞对化疗药敏感性的新用途。

背景技术

目前，化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段，而肿瘤的耐药性是化疗失败的重要原因之一，这种耐药性既包括肿瘤经过化疗产生的获得性耐药，也包括肿瘤细胞内在的耐药性。肿瘤耐药性的机制非常复杂，近年的研究表明，肿瘤组织和肿瘤细胞中Nrf2信号途径高表达，Nrf2信号通路主要功能是介导细胞解毒和自身保护。因此，Nrf2的高表达介导了Nrf2靶基因包括细胞解毒酶NQO1、HO-1和GCS，多药耐药蛋白Mrp1和Mrp2以及还原性物质GSH的高表达，使肿瘤组织或细胞可以通过解毒酶或还原性物质将化疗药转化成毒性较低形式，或是通过膜蛋白Mrp1和Mrp2增加化疗药的泵出，两方面的作用有助于肿瘤细胞逃过化疗药的杀伤，导致化疗失败。有研究表明，通过基因手段SiRNA或RNAi降低Nrf2的表达，可以增加肿瘤细胞对于多种化疗药的敏感性，因此，寻找具有Nrf2途径抑制作用的化合物与化疗药联用将提供一种肿瘤治疗的新策略。

鸦胆苦醇是来自鸦胆子的苦木素类化合物，分子量为：520，分子式为：C₂₆H₃₃O₁₁，结构式如下：

其单独应用抗肿瘤已有文献报道，可用于诱导白血病细胞分化，治疗白血病。然而，尚未见报道鸦胆苦醇通过抑制Nrf2途径增强多种化疗药的疗效。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种增强化疗药疗效的新方法，即鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的新用途。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明发现，鸦胆苦醇可以抑制Nrf2在细胞中的表达，而由于肿瘤组织和细胞中Nrf2处于高表达水平，而Nrf2介导的是化疗药的解毒和泵出，因此，鸦胆苦醇在多种肿瘤细胞中对多种化疗药的疗效有增加作用。

鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的应用，应用时，与化疗药联合使用。

所述化疗药为顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿霉素或依托泊苷。

本发明的鸦胆苦醇可制成一切药学可接受口服和非口服制剂形式。

本发明还提供了一种治疗肿瘤的化疗联合用药物，包括鸦胆苦醇和化疗药。

所述化疗药为顺铂、卡铂、奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、紫杉醇、阿霉素或依托泊苷。

所述肿瘤为肺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌、肠癌或移植瘤。

本发明的鸦胆苦醇在制备化疗增效剂的应用中的有益效果如下：

(1)鸦胆苦醇作用于Nrf2途径，可以增加多种化疗药如铂类化疗药、5-FU、依托泊苷、阿霉素、紫杉醇等多种化疗药对于肿瘤细胞的杀伤作用，肿瘤细胞的种类包括肺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、乳腺癌、肠癌等。

(2)鸦胆苦醇可以增加低剂量顺铂对于裸鼠移植瘤的生长抑制，具有临床应用前景。

(3)鸦胆苦醇与顺铂联用可以增加非小细胞肺癌细胞株中顺铂含量。

(4)鸦胆苦醇与化疗药联用在细胞水平及小鼠试验工作浓度均未见毒性。

附图说明

图1为鸦胆苦醇抑制Nrf2在非小细胞肺癌A549、子宫颈癌Hela、子宫内膜癌Ishikawa和Spec-2、乳腺癌MDA-MB-231细胞株中的表达示意图。

图2为鸦胆苦醇增加顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、5-FU和依托泊苷对于A549细胞的作用示意图，其中，A：鸦胆苦醇40nM，顺铂6uM；B：鸦胆苦醇40nM，顺铂18uM；C：鸦胆苦醇40nM，卡铂80uM；D：鸦胆苦醇40nM，卡铂160uM；E：鸦胆苦醇40nM，奥沙利铂10uM；F：鸦胆苦醇40nM，紫杉醇100nM；G：鸦胆苦醇40nM，紫杉醇200nM；H：鸦胆苦醇40nM，5-FU 50uM；I：鸦胆苦醇40nM，紫杉醇5-FU 200uM；J：鸦胆苦醇40nM，依托泊苷28uM；；K：鸦胆苦醇40nM，依托泊苷58uM。

图3为鸦胆苦醇增加顺铂、卡铂对于Hela细胞的作用示意图，其中，A：鸦胆苦醇40nM，顺铂6uM；B：鸦胆苦醇40nM，顺铂18uM；C：鸦胆苦醇40nM，卡铂80uM；D：鸦胆苦醇40nM，卡铂160uM。

图4为鸦胆苦醇增加顺铂、卡铂、阿霉素对于MDA-MB-231细胞的作用示意图，其中，A：鸦胆苦醇40nM，顺铂6uM；B：鸦胆苦醇40nM，顺铂18uM；C：鸦胆苦醇40nM，卡铂80uM；D：鸦胆苦醇40nM，卡铂160uM；E：鸦胆苦醇40nM，阿霉素0.3uM。

图5为鸦胆苦醇增加顺铂对于裸鼠移植瘤的作用示意图。

图6为鸦胆苦醇增加A549细胞胞内顺铂含量示意图。