公开/公告号CN102198167A
专利类型发明专利
公开/公告日2011-09-28
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申请/专利权人 重庆巴仕迪动物药业有限公司;
申请/专利号CN201110150775.3
申请日2011-06-07
分类号A61K36/481(20060101);A61P31/04(20060101);A61P31/12(20060101);A61P31/16(20060101);A61P29/00(20060101);A61K31/7048(20060101);A61K31/196(20060101);
代理机构11275 北京同恒源知识产权代理有限公司;
代理人赵荣之
地址 400700 重庆市北碚区天生路79号重庆高技术创业中心北碚孵化园2号楼201室
入库时间 2023-12-18 03:21:45
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-09-10
专利权的转移 IPC(主分类):A61K31/7048 登记生效日:20190822 变更前: 变更后: 申请日:20110607
专利申请权、专利权的转移
2014-07-02
专利实施许可合同备案的生效 IPC(主分类):A61K31/7048 合同备案号:2014510000033 让与人:重庆巴仕迪动物药业有限公司 受让人:四川维尔康动物药业有限公司 发明名称:用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状的药物组合物 申请公布日:20110928 授权公告日:20120711 许可种类:独占许可 备案日期:20140429 申请日:20110607
专利实施许可合同备案的生效、变更及注销
2012-07-11
授权
授权
2011-11-23
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K36/481 申请日:20110607
实质审查的生效
2011-09-28
公开
公开
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种药物组合物，特别涉及一种用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状的药物组合物。
背景技术
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染，是一种传染性强、传播速度快的疾病，为人或畜禽的常见病、多发病。发热是多种疾病的常见症状，引起发热的病因可分为急性感染性疾病和急性非感染性疾病两大类，前者最为多见，如细菌、病毒引起的呼吸道、消化道、尿路及皮肤感染等。目前用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状的药剂很多，有中药单方或复方制剂、化学药物单方或复方制剂等。但纯中药制剂存在起效慢，疗效受中药材原料产地、收获季节等因素的影响较大等缺陷，往往不能满足人或畜禽的临床用药需要；化学药物制剂则存在易产生耐药性、毒性较大、残留问题等缺陷，目前国家已限制兽医临床使用利巴韦林等抗病毒化学药物。近年来，中西医结合的发展使中西药合用越来越普遍，开发高效、安全的中西药复方制剂也越来越有意义。但合理的配伍，有益于疾病的治疗，可以起到标本兼治的效果；不合理的配伍，则会带来许多配伍禁忌，例如发生药效作用的拮抗、产生或加重毒副作用等。
黄芩苷是从唇形科植物黄芩根中提取出的一种黄酮类化合物，具有抗菌、抗炎、利尿、降压、解热、保肝等多种生物活性，具有清热燥湿、泻火解毒的功效，国内主要用于治疗肝炎，对急性黄疸型、急性无黄疸型及慢性肝炎均有明显疗效。
黄芪多糖为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的提取物，具有显著的免疫调节活性以及抗菌、抗病毒、抗肿瘤、调节血糖、保肝等多种药理作用，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的功效，主要作为免疫增强剂用于畜禽免疫抑制病的治疗，还可以用于畜禽病毒性疾病和细菌性疾病的辅助治疗。
双氯灭痛为非甾体类抗炎药，具有抑制机体内前列腺素的生物合成，解热，镇痛的作用，主要用于缓解各种慢性关节炎急性发作期的关节肿痛，各种软组织急性发作期的风湿性疼痛，以及急性轻、中度疼痛等。但消炎药或镇痛药虽然能暂时缓解痛感，对某些疾病的治疗却起不到根本性的作用，有时还会因为掩盖了病情的本质而给后续治疗带来困难。
中国专利申请CN 1969937A公开了一种由黄芩苷、黄芪多糖和硫普罗宁制成的药物组合物，该药物组合物具有抗肝炎作用，可用于甲肝、乙肝、丙肝等各种类型的肝炎。但迄今为止，国内外尚未见文献报道由黄芩苷、黄芪多糖和双氯灭痛制成的用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状的药物组合物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种中西药结合的用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状的药物组合物，具有标本兼治、疗效好、起效快等优点。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状的药物组合物，按重量份计由黄芪多糖1份、黄芩苷2~3份和双氯灭痛2~3份组成。
优先的，该药物组合物按重量份计由黄芪多糖1份，黄芩苷2份，双氯灭痛2份组成。
本发明中所述黄芪多糖的重量是以葡萄糖计。
为了便于人医或兽医的临床应用，上述药物组合物可以与药学上可接受的载体例如填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂等按照药物制剂的常规方法制成适合于患者应用的各种剂型例如散剂、颗粒剂、片剂、口服液或注射剂等，用于治疗因细菌病毒引起的流感或高热症状。根据临床治疗需要，上述药物组合物在制剂中的质量百分含量可以在5~20%范围内浮动，优选为10%。
本发明的有益效果在于：本发明选用黄芪多糖、黄芩苷与双氯灭痛进行合理组方，黄芪多糖具有增强机体免疫和抗病毒作用，黄芩苷具有抗菌、抗炎和解热作用，双氯灭痛具有强力解热、镇痛、抗炎作用，三者合用协同增效，可以很好地治疗人或畜禽的流感以及因细菌病毒所引起的高热症状，具有标本兼治、疗效好、起效快等优点，而且黄芪多糖和黄芩苷的保肝、利尿作用可以减轻双氯灭痛的副作用如胃肠道反应、肝肾功能损害等，还可以减少因双氯灭痛强力镇痛作用可能掩盖炎症、溃疡等临床症状而导致病情耽误情况的发生。体外抑菌试验、发热家兔解热试验、鸡流感及猪高热症状临床治疗试验结果显示，本发明的药物组合物对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌等有很好的抑菌效果；对伤寒疫苗所致发热家兔的解热效果好；对鸡流感的3天总治愈率达到85%以上，对因细菌病毒引起的猪高热症状的3天总治愈率达到90%以上。稳定性试验结果显示，由本发明的药物组合物和药学上可接受的载体制成的注射液热稳定性和抗冻性能良好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
优选实施例中使用的黄芪多糖、黄芩苷和双氯灭痛都来源于商业流通渠道，其中黄芪多糖为针用级，含量以葡萄糖计不低于70%；黄芩苷的含量为98%；双氯灭痛的含量为98%。
实施例1、中西药结合复方散剂的制备
（一）处方
A1：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷2g、双氯灭痛2g、可溶性淀粉95g；
A2：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷3g、双氯灭痛3g、可溶性淀粉93g；
A3：黄芪多糖（以葡萄糖计）2g、黄芩苷4g、双氯灭痛4g、可溶性淀粉90g；
（二）制备工艺
将处方量的黄芪多糖、黄芩苷和双氯灭痛混合均匀，再与可溶性淀粉按等量递加稀释法混合均匀，直接分装，制得中西药结合复方散剂。
实施例2、不含双氯灭痛的纯中药复方散剂的制备
（一）处方
B1：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷2g、可溶性淀粉97g；
B2：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷3g、可溶性淀粉96g；
B3：黄芪多糖（以葡萄糖计）2g、黄芩苷4g、可溶性淀粉94g；
（二）制备工艺
将处方量的黄芪多糖和黄芩苷混合均匀，再与可溶性淀粉按等量递加稀释法混合均匀，直接分装，制得不含双氯灭痛的纯中药复方散剂。
实施例3、双氯灭痛散剂的制备
（一）处方
C1：双氯灭痛2g、可溶性淀粉98g；
C2：双氯灭痛3g、可溶性淀粉97g；
C3：双氯灭痛4g、可溶性淀粉96g；
（二）制备工艺
将处方量的双氯灭痛与可溶性淀粉按等量递加稀释法混合均匀，直接分装，制得双氯灭痛散剂。
实施例4、中西药结合复方注射液的制备
（一）处方
D1：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷2g、双氯灭痛2g、氢氧化钠0.1g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100 mL；
D2：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷3g、双氯灭痛3g、氢氧化钠0.1g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100 mL；
D3：黄芪多糖（以葡萄糖计）2g、黄芩苷4g、双氯灭痛4g、氢氧化钠0.1g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100 mL；
（二）制备工艺
将处方量的黄芪多糖用10 mL水溶解，作为A液；将处方量的黄芩苷用5 mL水润湿，滴加氢氧化钠水溶液使黄芩苷溶解，再加入20 mL水稀释，作为B液；将处方量的双氯灭痛用聚乙二醇400溶解，作为C液；将A液、B液和C液混合均匀，加入亚硫酸钠，调节pH至7~8，再加水定容至100 mL，过滤，分装，灭菌，制得中西药结合复方注射液。
实施例5、不含双氯灭痛的纯中药复方注射液的制备
（一）处方
E1：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷2g、氢氧化钠0.1g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100 mL；
E2：黄芪多糖（以葡萄糖计）1g、黄芩苷3g、氢氧化钠0.1g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100 mL；
E3：黄芪多糖（以葡萄糖计）2g、黄芩苷4g、氢氧化钠0.1g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100 mL；
（二）制备工艺
将处方量的黄芪多糖用10 mL水溶解，作为A液；将处方量的黄芩苷用5 mL水润湿，滴加氢氧化钠水溶液使黄芩苷溶解，再加入20 mL水稀释，作为B液；将A液和B液混合均匀，加入亚硫酸钠，调节pH至7~8，再加水定容至100 mL，过滤，分装，灭菌，制得不含双氯灭痛的纯中药复方注射液。
实施例6、双氯灭痛注射液的制备
（一）处方
F1：双氯灭痛2g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100mL；
F2：双氯灭痛3g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100mL；
F3：双氯灭痛4g、亚硫酸钠0.1g、聚乙二醇400 30g、注射用水加至100mL；
（二）制备工艺
将处方量的双氯灭痛用聚乙二醇400溶解，加入亚硫酸钠，调节pH至7~8，再加水定容至100 mL，过滤，分装，灭菌，制得双氯灭痛注射液。
实验例1、稳定性试验
将实施例4按处方D3制得的中西药结合复方注射液分为4组，第1、2、3组分别置温度为75℃、65℃、55℃，相对湿度为75±5%的培养箱中放置21天，分别于第7、14、21天取样，考察注射液的性状、pH值和各组分含量的变化；第4组置温度为-25℃的冰箱中冷冻24小时，再于室温下自然解冻，重复“冷冻-解冻”处理3次，每次解冻后考察注射液的性状、pH值和各组分含量的变化。结果见表1。从表1可以看出，实施例4制得的中西药结合复方注射液的热稳定性和抗冻性能良好。
表1 稳定性试验结果
实验例2、体外抑菌试验
挑取大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌培养物，划线接种于琼脂平板上，将灭菌的圆形不锈钢小管（内径6nm、外径8nm、高10nm）放置于平板上，轻轻加压，使其与平板接触无空隙，每个平板放置6支小管，分别向小管中滴加供试药液：按处方A1制得的散剂和按处方D1制得的注射液分别用注射用水超声溶解或稀释制成以黄芩苷含量计20mg/ml的溶液；按处方A2制得的散剂和按处方D2制得的注射液分别用注射用水超声溶解或稀释制成以黄芩苷含量计30mg/ml的溶液；按处方A3制得的散剂和按处方D3制得的注射液分别用注射用水超声溶解或稀释制成以黄芩苷含量计40mg/ml的溶液；按处方B1~B3、C1~C3制得的散剂分别按照处方A1~A3的对应方法进行处理，按处方E1~E3、F1~F3制得的注射液分别按照处方D1~D3的对应方法进行处理；将加入供试药液后的平板置37℃培养8~18小时，测量抑菌圈的大小。结果见表2。从表2可以看出，本发明的药物组合物对大肠杆菌、沙门氏菌和金黄色葡萄球菌都有很好的抑菌效果，主要抑菌成分为黄芪多糖和黄芩苷，随着处方中黄芩苷含量的增加，组合物的抑菌活性呈现出递增的趋势，双氯灭痛本身不具有抑菌作用，但其与黄芪多糖、黄芩苷三者配伍时，表现出来的抑菌活性较黄芪多糖与黄芩苷二者配伍时的抑菌活性有一定增加。
表2 体外抑菌试验结果
实验例3、发热家兔解热试验
取体重1.5~2.0 kg、连续3天体温在38.5~39.5℃范围内且变化小于0.5℃的合格家兔50只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只。以实施例4按处方D3制得的中西药结合复方注射液为实验组，按剂量分别为0.05ml/kg、0.1ml/kg、0.15ml/kg又分为低、中、高剂量组；以实施例5按处方E3制得的不含双氯灭痛的纯中药复方注射液为对照组Ⅰ，以实施例6按处方F3制得的双氯灭痛注射液为对照组Ⅱ，以生理盐水为空白组，三组剂量均为0.15ml/kg。各组家兔分别肌肉注射给药，给药30分钟后按剂量为1ml/kg耳静脉注射伤寒疫苗，分别于注射疫苗前和注射疫苗后（30、60、90、120、150、180、210、240min）测量肛温。结果见表3。从表3可以看出，注射疫苗后30分钟各组家兔体温显著上升，60分钟时达到峰值，高剂量组的解热效果明显优于对照组Ⅰ（两组的黄芪多糖和黄芩苷含量相同）和对照组Ⅱ（两组的双氯灭痛含量相同），发热家兔的体温在2小时内基本恢复正常，说明本发明的药物组合物对伤寒疫苗所致发热家兔的解热效果明显优于双氯灭痛单独给药或黄芪多糖和黄芩苷二者组合物单独给药。
表3 发热家兔解热试验结果（℃，
实验例4、鸡流感临床治疗试验
选取兽医临床判定为禽流感（精神沉郁，饲料消耗量减少，消瘦；母鸡的就巢性增强，产蛋量下降；轻度直至严重的呼吸道症状，包括咳嗽、打喷嚏和大量流泪；头部和脸部水肿，神经紊乱和腹泻）的病鸡，随机分为实验组、对照组Ⅰ、对照组Ⅱ和对照组Ⅲ，实验组使用实施例1按处方A3制得的中西药结合散剂，对照组Ⅰ使用实施例2按处方B3制得的不含双氯灭痛的纯中药复方散剂，对照组Ⅱ使用实施例3按处方C3制得的双氯灭痛散剂，分别按剂量为1g/kg/天（病鸡体重按1.5kg/只计）添加至饲料或饮水中，供病鸡自由采食或饮用，连续给药2~3天；对照组Ⅲ使用利巴韦林原料药（广谱强效的抗病毒药物），按剂量为20mg/kg/天（病鸡体重按1.5kg/只计）添加至饲料或饮水中，供病鸡自由采食或饮用，连续给药2~3天。结果见表4。从表4可以看出，本发明的药物组合物对鸡流感有良好的治疗效果，实验组、对照组Ⅰ和对照组Ⅲ的3天总治愈率分别为89.6%、87.4%和89.5%，治疗效果接近，但实验组起效速度与对照组Ⅲ接近，使用后迅速控制病情，而对照组Ⅰ起效稍慢；对照组Ⅱ的3天总治愈率为44.8%，说明单独应用双氯灭痛对鸡流感有一定的治疗效果，但因其只能治标不能治本，所以感染严重的病鸡死亡率较高。
表4 鸡流感临床治疗试验结果
实验例5、猪高热症状临床治疗试验
选取兽医临床判定为高热症状（39.5~41.5℃）的病猪，随机分为实验组、对照组Ⅰ和对照组Ⅱ，实验组使用实施例4按处方D3制得的中西药结合复方注射液，对照组Ⅰ使用实施例5按处方E3制得的不含双氯灭痛的纯中药复方注射液，对照组Ⅱ使用实施例6按处方F3制得的双氯灭痛注射液，各组均按剂量为0.15ml/kg肌肉注射给药，每天给药2次，连续给药2~3天，3天后仍反复发烧的换药进行治疗，对照组Ⅱ中有明显细菌感染的病猪，在给予双氯灭痛注射液的同时按剂量为10mg/kg配合应用氧氟沙星注射液。因病例不定时出现，整个试验共进行78天，合计完成350头发烧病猪的治疗。结果见表5。从表5可以看出，实验组和对照组Ⅰ的3天总治愈率分别为91.4%和91.0%，差别不大，但实验组对病情的控制比对照组Ⅰ快，对照组Ⅱ对单纯发烧有较好的退烧效果，但对继发或混合感染引起的发烧效果很差，必须合用抗菌药。
表5 猪高热症状临床治疗试验结果
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
机译： 组合物，药物组合物，泡腾剂型，多单位口服口服药物组合物，缓释药物剂型，肠溶衣药物剂型，向哺乳动物受试者口服给药的稳定药物剂型，通过抑制胃酸治疗疾病的方法酸分泌，治疗由幽门螺杆菌引起或引起的细菌感染的方法，制备式3化合物的方法，制备式5化合物的方法，式1化合物在制备用于治疗胃的药物中的用途通过抑制胃酸分泌来治疗与酸有关的疾病，将式1的化合物用于制备用于治疗由幽门螺杆菌引起或引起的细菌感染的药物，或将式1的化合物用于制备用于治疗的药物通过抑制胃酸分泌来治疗胃酸相关疾病
机译： （54）标题：协同抗病毒组合物及其用途（57）摘要：本发明涉及与神经氨酸酶抑制剂组合的iota-和/或kappa-角叉菜胶与在预防或治疗症状中用作药物的药物，由流感病毒感染引起或与之相关的疾病或疾病。
机译： 阴离子修饰的聚烯丙胺衍生物，阴离子修饰的聚烯丙胺衍生物作为药物的用途，特别是用于丙酯治疗和治疗由人间质肺炎病毒（hMPV），人鼻病毒（HRV）引起的呼吸道感染以及A型流感病毒（IAV）和药物引起的感染包含阴离子改性的聚烯丙胺衍生物的组合物
