仿生氯化肌酐胍合成及催化缩聚法合成高分子量聚乳酸

技术领域

 本发明属于医用生物降解材料技术领域，涉及用仿生型有机胍盐——氯化肌酐胍为催化剂经缩合聚合反应合成高度生物安全性高分子量聚乳酸的工艺方法。

背景技术

近年来，随着医学、药学及生物组织工程科学的迅猛发展，国内外对具有优良生物相容性、生物安全性及生物降解性材料的需求在快速增长。生物降解性聚乳酸已经在现代药物科学（控释和靶向药物载体）、生物组织工程科学（手术缝合线、骨螺钉、骨折固定夹板、半月板修复材料与器件、细胞及生物活性物种支架材料）等方面取得重要的应用。应用于药物和医学领域的聚合物要求不含有任何金属及毒性成分。目前商品化聚乳酸的生产主要采用：1.辛酸亚锡催化丙交酯开环聚合法合成；2.氯化亚锡催化乳酸缩聚法合成。这两种方法虽然可以合成所需要分子量的聚合物，但聚合反应后所用锡盐催化剂不能彻底从聚合物中去除。近年来国内外科学家的研究已经无疑地证明辛酸亚锡及氯化亚锡具有细胞毒性，因此用辛酸亚锡或氯化亚锡为催化剂合成的聚乳酸用作人类药用、医用材料的安全性问题已引起世界各国科学家的广泛质疑。探求高效、无毒、无金属催化剂用以合成无金属、无毒、高度生物安全性医药用聚乳酸材料已成为当今各国生物医用材料科学家呼吁的急待解决的问题。

本发明在我国学者李弘教授等利用肌酐为催化剂成功催化乳酸直接缩聚合成无毒、无金属、高度生物安全性聚乳酸（Mw =1.5~3.0×10⁴）发明（中国发明专利 申请号201110059090.8）的基础上采用首创研制的仿生型有机催化剂——氯化肌酐胍经乳酸直接缩聚法合成高分子量医药用聚乳酸的工艺方法。

发明内容

本发明的目的是解决现有缩聚法使用氯化亚锡催化剂合成高分子量聚乳酸用作人类医药用材料可能存在安全隐患问题，提供一种用无毒、无金属、仿生型有机胍化合物为催化剂经直接缩聚法合成高分子量、高度生物安全性医用生物降解性聚乳酸的工艺方法。

1、本发明首次研发出一种无毒、无金属仿生型有机胍盐——氯化肌酐胍（Creatininium Chloride，英文缩写为：CR·Cl），其合成方法是采用肌酐（CR，一种生物质有机胍化合物——人体内精氨酸代谢生成物）为原料和盐酸水溶液按选定工艺条件反应而成，合成反应式如下：

，

合成条件：温度18~60℃，时间0.5~8小时，肌酐与盐酸的摩尔比为1:1~1.2。

合成步骤：在Schleck反应釜中加入无离子水30~40mL，然后加入肌酐5g（44.3mmol），高纯氩气保护下搅拌加热，在釜温达到预选温度（18~60℃，例如25℃）后，由恒压滴液漏斗加入浓度为18.5%的盐酸水溶液，控制肌酐与盐酸的摩尔比为1:1~1.2。搅拌下反应一定时间（0.5~8h，例如2h）。

2、本发明同时提供了一种以上述方法合成的氯化肌酐胍为催化剂、催化乳酸LA直接缩聚合成医用生物降解性高分子量聚乳酸PLA的工艺方法，该方法采用上述方法合成的无毒、无金属氯化肌酐胍为催化剂，工业级质量含量为85~90%的乳酸水溶液为单体，采用本体无溶剂二阶缩合聚合法合成得到无金属、不含任何有毒物的高度生物安全性高分子量聚乳酸，其工艺步骤如下：

合成路线：

合成步骤：

第1、一阶缩聚，自身催化法合成重均分子量为1100~1200的寡聚乳酸OLA

以工业级质量含量为85~90%的乳酸水溶液为单体，首先合成重均分子量Mw= 1100~1200的寡聚乳酸，合成条件：在反应釜中装入乳酸，重复抽真空—充氩气操作三次后，在氩气氛及常压下加热至130~160℃，脱水反应1~3小时；然后将反应釜减压至100 Torr在130 ~160℃反应1~3小时，最后将反应釜减压至30 Torr在130~160℃反应2~4小时；

第2、二阶缩聚，氯化肌酐胍催化寡聚乳酸本体熔融缩聚合成高分子量聚乳酸PLA

以第1步一阶缩聚所合成的寡聚乳酸OLA为原料，以上述方法合成的仿生型氯化肌酐胍为催化剂，在减压条件下进行本体熔融缩聚，合成得到高分子量、高度生物安全性医药用聚乳酸，合成反应工艺条件及操作方法是：

向反应釜加入寡聚乳酸、催化剂氯化肌酐胍，控制氯化肌酐胍与寡聚乳酸摩尔比为1:580 ，将反应釜减压至10 Torr，升温至160~190℃反应80~120小时,最后将反应釜减压至0.5torr，于150℃下反应10~16h。

本发明所合成的高分子量聚乳酸重均分子量为Mw=1.4~2.5×10⁵。合成的聚乳酸不含有任何金属及其它有毒成分，可应用于现代药物科学（控释和靶向药物载体等）、医学及生物组织工程科学（手术缝合线、骨螺钉、骨折固定夹板、半月板修复材料与器件、细胞及生物活性物种支架材料等）领域。

本发明的优点和有益效果为：

1. 所用氯化肌酐胍具有高度生物相容性、生物安全性；

2. 合成高分子量聚乳酸（Mw=1.4~2.5×10⁵），产品不含有任何金属及其他毒性成分，因此适合用于人类医药领域； 

3.全绿色工艺——绿色催化剂、不使用任何溶剂的本体聚合、无有毒产物生成、产品为高度生物安全性及生物降解性聚乳酸； 

4.原料成本低廉，工艺操作简便，易于工业化实施；

具体实施方式：

实施例1——氯化肌酐胍的合成

在Schleck反应釜中加入无离子水30mL，然后加入肌酐5g（44.3mmol），高纯氩气保护下搅拌加热，釜温达到预选温度18℃后，由恒压滴液漏斗向釜中滴加浓度为18.5%的盐酸水溶液，控制肌酐与盐酸的摩尔比为1:1，搅拌下反应8h。用旋转蒸发器在减压下脱去体系所含水分，固体产品移入真空干燥箱中室温下干燥48h，得雪白色固体产品6.48g，即为氯化肌酐胍。

实施例2——氯化肌酐胍的合成

在Schleck反应釜中加入无离子水40mL，然后加入肌酐5g（44.3mmol），高纯氩气保护下搅拌加热，釜温达到预选温度60℃后，由恒压滴液漏斗向釜中滴加浓度为18.5%的盐酸水溶液，控制肌酐与盐酸的摩尔比为1:1.2，搅拌下反应0.5h。用旋转蒸发器在减压下脱去体系所含水分，固体产品移入真空干燥箱中室温下干燥48h，得雪白色固体产品6.58g，即为氯化肌酐胍。

实施例3——氯化肌酐胍的合成

在Schleck反应釜中加入无离子水30mL，然后加入肌酐5g（44.3mmol），高纯氩气保护下搅拌加热，釜温达到预选温度45℃后，由恒压滴液漏斗向釜中滴加浓度为18.5%的盐酸水溶液，控制肌酐与盐酸的摩尔比为1:1.1，搅拌下反应4h。用旋转蒸发器在减压下脱去体系所含水分，固体产品移入真空干燥箱中室温下干燥48h，得雪白色固体产品6.52g，即为氯化肌酐胍。

实施例4——寡聚乳酸的合成

在反应釜中装入100g的L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后，在氩气氛及常压下加热至130 ℃，脱水反应3小时。然后将反应釜减压至100 Torr在130 ℃反应3小时。最后将反应釜减压至30 Torr在130℃反应4小时，得到寡聚乳酸OLA 82g，GPC测定其重均分子量为1100。

实施例5——寡聚乳酸的合成

在反应釜中装入100g的L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后，在氩气氛及常压下加热至160 ℃，脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100 Torr在160 ℃反应1小时。最后将反应釜减压至30 Torr在160℃反应2小时，得到寡聚乳酸OLA 84g，GPC测定其重均分子量为1200。

实施例6——寡聚乳酸的合成

在反应釜中装入100g的L-乳酸（质量含量85~90%），重复抽真空——充氩气操作三次后，在氩气氛及常压下加热至145 ℃，脱水反应2小时。然后将反应釜减压至100 Torr在145 ℃反应2小时。最后将反应釜减压至30 Torr在145℃反应3小时，得到寡聚乳酸OLA 82g，GPC测定其重均分子量为1130。

实施例7——高分子量聚乳酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸OLA（Mw 1100）50g，催化剂氯化肌酐胍200mg，控制氯化肌酐胍与寡聚乳酸摩尔比为1:580，将反应釜减压至10 Torr，升温至160℃反应120小时，最后将反应釜减压至0.5torr于150℃下反应16h。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的水中沉出，减压过滤，固体在30℃及真空下干燥48小时，得到银白色固体。GPC测定结果证明其重均分子量Mw=1.4×10⁵。

实施例8——高分子量聚乳酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸OLA（Mw 1100）50g，催化剂氯化肌酐胍200mg，控制氯化肌酐胍与寡聚乳酸摩尔比为1:580，将反应釜减压至10 Torr，升温至190℃反应80小时，最后将反应釜减压至0.5torr于150℃下反应12h。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的水中沉出，减压过滤，固体在30℃及真空下干燥48小时，得到银白色固体。GPC测定结果证明其重均分子量Mw=2.5×10⁵。

实施例9——高分子量聚乳酸的合成

向反应釜加入寡聚乳酸OLA（Mw 1100）50g，催化剂氯化肌酐胍200mg，控制氯化肌酐胍与寡聚乳酸摩尔比为1:580，将反应釜减压至10 Torr，升温至175℃反应100小时，最后将反应釜减压至0.5torr于150℃下反应10h。停止反应后，将反应釜冷至室温，将聚合物用丙酮溶解，然后倒入0 ℃的水中沉出，减压过滤，固体在30℃及真空下干燥48小时，得到银白色固体。GPC测定结果证明其重均分子量Mw=2.0×10⁵。