包含作为令人不愉快味道的掩蔽剂的甜菊苷的快速溶解口服膜剂量

技术领域

本发明涉及一种快速溶解的口服膜剂量，用于有效地掩蔽一种令人 不愉快的味道，更具体地说，涉及一种快速溶解的口服膜剂量，它包含 一种以甜菊苷为基础的甜味剂和一种高效能的甜味剂，它们的重量比例 为1∶3-3∶1，这可有效地掩蔽药物的苦味或令人厌恶的味道，而且可以在 没有水的情况下快速溶解在口腔中，从而改善药物的余味，因此提高患 者可接受的剂量。

背景技术

当前，老年人口的社会分配比例的增长归因于人类寿命的延长。老 年人普遍显示出退化的能力，包括视力、听力、记忆力、体力等，同样 还包括药代动力学变化，因此需要合适的药物疗法。特别地，由于他们 难以吞咽典型的片剂或胶囊，因此对于老年人而言可能需要一种可供选 择的口服剂量制剂。

一种在口腔中易分解或溶化的快速溶解膜可以在没有水的情况下服 用，因此对吞咽片剂或胶囊有困难的老年人、残障儿童、卧病在床的患 者以及生活忙碌的现代人等是有用的。对于老年人和儿童而言，可开出 液体型配方替代片剂和/或胶囊。然而，此类液体配方具有诸如稳定性恶 化和剂量不准确的缺点。

特别地，如果一种药物在口腔黏膜内吸收，那么可能会避免药物通 过肝脏。因此，该快速溶解膜剂量优选用于一些容易遭受肝脏代谢的药 物。

尽管如此，易溶化在口腔中的膜制剂使得药物溶解在口腔中，在药 物的吸收过程中会产生苦味或令人厌恶的味道。因此，可能需要阻滞或 掩蔽这种不好的味道的构想。

考虑到上述情况，国际专利公开号WO 2001/70194介绍了一种作为 味道掩蔽剂的快速溶解口服膜剂量的制备方法，它是通过在离子交换树 脂上吸附活性组分得到。然而，包含于水溶性聚合物中的该离子交换树 脂在形成过程中可能引起刮痕，并且需要复杂的加工。

国际专利公开号WO 2003/070227描述了使用一种化合物例如磷酸 氢钠产生二氧化碳以掩蔽味道。然而，磷酸氢钠在掩蔽强烈苦味上具有 局限性。

国际专利公开号WO 2008/040534描述了一种口腔黏膜无粘接地分 解进入胃中的膜制剂。然而，前述膜制剂是通过一种复杂的方法制得， 因为要明显地阻止该制剂吸收入口腔黏膜，并且可能对胃和肠的保护不 具备有益效果。

美国专利公开号US 2008/0044454描述了一种均匀膜的制备方法，包 括通过各种各样的包衣工艺涂上一种活性材料，然后将该包衣的活性材 料引入一种膜形成剂。此包衣过程可能使膜的制备过程复杂化。

发明内容

发明人努力克服上述缺点，并发现使用选自由天冬酰苯丙氨酸甲酯、 乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖和纽甜连同甜菊苷和/或它的衍生物组成的组 中的至少一种，就可以掩蔽苦味和/或令人厌恶的味道，甚至没有大幅改 变制备口服膜剂量的过程。

也就是说，为了解决常规的问题，且为了发展一种包含活性组分的 快速溶解口服膜剂量作为最优选的制剂，发明人进行了大量的研究和调 查。结果，他们发现，如果甜菊苷和/或其衍生物具有非常强烈的令人回 味的甜味，在其中，高效能甜味剂与任何典型的高效能甜味剂一起使用， 那么在没有附加的包衣过程的前提下，可以有效掩蔽这种苦味和/或令人 厌恶的味道，然后，完成本发明。

因此，本发明的一个目的是提供一种快速溶解的口服膜剂量，包含 治疗有效量的活性药物成分、甜菊苷和/或其衍生物、至少一种高效能的 甜味剂、一种膜形成剂和至少一种药学上可用的添加剂。

本发明的另一个目的是提供一种快速溶解的口服膜剂量，能够有效 掩蔽由治疗有效量的活性药物成分引起的令人厌恶的味道，而且迅速地 在口腔中溶解。

为了达到上述目的，本发明提供一种快速溶解的口服膜剂量，包含： 至少一种水溶性聚合物、至少一种活性药物成分、一种以甜菊苷为基础 的甜味剂作为余味增强剂，以及至少一种高效能甜味剂(一种主要甜味 剂)作为味道掩蔽剂。

所述口服膜剂量对于掩蔽令人厌恶的味道具有极好的效果，并且可 很容易通过低成本的简单程序制得，因此，优选地使用在各种应用中， 例如口腔清洁剂、口臭去除剂、营养补充剂的载体，以及使得药物既能 够在口腔中也能够在胃和肠中吸收的舌头可溶性制剂，等等。

附图说明

本发明的这些和其它的目的、特征、方面和优点将在接下来的实施 例的详细描述中进行更加全面的介绍，并结合附图进行描述。在附图中：

图1表示根据本发明的实施例9在pH 1.2的条件下制备的一种快速溶 解的口服膜剂量与对照样(从葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline Co.)获 得的ZofranZydis片剂，8mg)对比的溶解实验结果曲线图；

图2表示使用昂丹司琼膜剂量(8mg)和ZofranZydis片剂(8mg) 进行药代动力学测试得到的血药浓度分布图；

图3表示使用柠檬酸西地那非膜剂量(25mg)和万艾可片剂(25mg) 进行药代动力学测试得到的血药浓度分布对比图；

图4表示使用孟鲁司特钠膜剂量(5mg)和顺尔宁咀嚼片剂(5mg) 对比格犬进行口服给药测试得到的血药浓度分布图；

图5表示根据本发明的一个示例的实施方案得到的高效能甜味剂(主 要甜味剂)的甜度分布图；如图5所示，乙酰氨基磺酸钾(ACK)、天冬 酰苯丙氨酸甲酯(AST)和甜菊苷(STS)按顺序地表现出延迟的甜度。

具体实施方式

本发明介绍一种包含活性药物成分的快速溶解口服膜剂量的组成， 能够有效掩蔽令人厌恶的味道，也能在口腔中快速溶解。

根据本发明的一个优选膜剂量可包含一种活性药物成分、甜菊苷和/ 或其衍生物、至少一种高效能甜味剂(主要的甜味剂)、一种膜形成剂， 和至少一种下面介绍的附加成分。

附加成分的实例可包括药学上可用的添加剂，例如唾液分泌的刺激 剂、增稠剂、填充剂、塑化剂、第二甜味剂、酸性试剂、调味剂、乳化 剂、表面活性剂、粘合剂、防腐剂、色素、清凉剂等等。对此类添加剂 的成分将作详细描述。

在本发明中，一种快速溶解膜的获得是通过：溶解一种具有令人厌 恶的味道的药物、一种高效能的甜味剂(主要的甜味剂)、甜菊苷和/或其 衍生物，以改善其在水或油中的余味；乳化该溶液；向该乳化溶液中加 入一种水溶性聚合物和其它添加剂；然后该混合物形成一个成形的膜。

如上所述，本发明的快速溶解膜包含具有高效能甜度的所述主要甜 味剂，也就是，所述高效能甜味剂。

根据一个示例的实施方案，所述高效能甜味剂(主要的甜味剂)可 包含选自由天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰氨基磺酸盐、三氯蔗糖、糖精盐、 纽甜、环磺酸盐、奇异果甜蛋白、罗汉果提取物和甘草提取物组成的组 中的至少一种甜味剂。所述高效能甜味剂更优选包含选自由天冬酰苯丙 氨酸甲酯、三氯蔗糖、纽甜和乙酰氨基磺酸盐组成的组中的至少一种。

如果化学药品具有一种强烈的令人厌恶的味道，那么在它们的余味 中就具有一种强烈的苦味和令人厌恶的味道。加入0.1-10wt％的以甜菊 苷为基础的甜味剂，换言之，相对于化学药物总重量的甜菊苷和/或其衍 生物可掩蔽苦味和/或令人厌恶的味道。

甜菊苷的实例可包括Steviten Light(含至少98％的甜菊苷)、Steviten  Rich(含100％酶处理过的甜叶菊)、甜叶菊提取物REB-A 73％(含至少 73％的甜叶菊苷A)和Rebaten 97％(含至少97％的甜叶菊苷A)等，所 有上述物质由韩国的Daepyung有限公司(Daepyung Co.Ltd)制造。

在这些之中，酶处理过的甜叶菊是一种具有改善的味道的产品，它 是用糖转移酶制得的，目的是为了向甜叶菊提取物中加入葡萄糖，因此， 在增加其溶解度的同时减少甜菊苷固有的苦味。该甜叶菊提取物Rebaten 97％在甜叶菊中包含的七(7)种甜组分中表现出最高的甜度和最出众的 均等甜度，而且是通过一种可替代的分离过程从甜叶菊中得到。

对于图5中所示的，随着时间的流逝，每种高效能甜味剂的最大甜 度，乙酰氨基磺酸钾(ACK)首先表现出最大甜度，紧接着相继为天冬 酰苯丙氨酸甲酯、三氯蔗糖和甜菊苷。因此，在一种药物被口腔吸收后 残留的令人厌恶的味道可以通过甜菊苷最慢地显现出甜味而得以控制。

本发明的快速溶解口服剂量可包括一种水溶性聚合物。

水溶性聚合物的实例可包括普鲁兰、明胶、果胶、低粘度果胶、羟 丙甲基纤维素、低粘度羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚羧乙 烯、聚乙二醇、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、改性淀粉、酪蛋白、 乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰、谷蛋 白、合金橡胶、鹿角菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、 结冷胶、琼脂等等。

优选地，所述水溶性聚合物可包括选自由普鲁兰、明胶、果胶、低 粘度果胶、低粘度海藻酸、羟丙甲基纤维素和改性淀粉组成的组中的至 少一种。

相对于该快速溶解膜的总重量，在所述快速溶解膜中的此类水溶性 聚合物的总量可在50-90wt％范围内，优选为60-80wt％，更优选为60-70 wt％。

在所述快速溶解膜中使用的活性药物成分可以是对于口腔给药的任 何药学上的活性物质，特别地，能够快速溶解以至于快速表达药物的效 力。此物质的实例可包括：糖尿病治疗药物，例如格列美脲、吡格列酮 等；失眠症治疗药物，例如唑吡坦、艾司佐匹克隆等；生殖泌尿疾病治 疗药物，例如托特罗定、曲司氯铵等；肥胖治疗药物，例如西布曲明； 酶制剂，例如链激酶；胃溃疡治疗药物，例如奥美拉唑；咳嗽治疗药物 和化痰剂，例如茶碱、克伦特罗等；皮肤紊乱治疗药物，例如非那雄胺； 止吐药，例如昂丹司琼；抗抑郁症药物，例如氟西汀；抗组胺药，例如 盐酸非索非那定；退热剂、止痛剂和消炎药如阿司匹林、布洛芬、酮洛 芬、美洛昔康等；激素药物，例如睾丸素；循环器官治疗药物，例如非 洛地平、阿托伐他汀、氨氯地平右旋樟脑磺酸盐、多沙唑嗪、辛伐他汀、 乐卡地平等；胃肠治疗药物，例如法莫替丁、雷尼替丁、兰索拉唑等； 心血管疾病治疗药物，例如氨氯地平、硝酸甘油等；精神性神经病治疗 药物，例如帕罗西汀；阳痿治疗药物，例如西地那非、他达拉非、伐地 那非等；老年痴呆症疾病治疗药物，例如多奈哌齐；骨质疏松症治疗药 物；关节炎治疗药物；癫痫治疗药物；肌肉放松剂；脑功能增强剂；精 神分裂症治疗药物；免疫抑制剂；抗生素剂，例如氨苄青霉素、阿莫西 林；抗癌剂；在肿瘤治疗方面的支持剂；疫苗；口腔清洁剂；贫血症治 疗药物；便秘治疗药物；过敏反应治疗药物；抗血凝剂；口服疫苗；褪 黑激素；维生素；营养素；益生菌制剂、多症状感冒/流行感冒药物；健 康功能食品，等等。

所述活性药物成分可为选自由三氯生、氯化十六烷基吡啶姆、溴化 度米芬、季铵盐、锌化物、血根碱、氟化物、阿莱西定、奥替尼啶、乙 二胺四乙酸、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、 非诺洛芬钙、萘普生、甲苯酰吡咯乙酸钠、吲哚美辛、苯佐那酯、卡拉 米芬、乙二磺酸盐、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺、苯海拉 明、盐酸伪麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、硫酸伪麻黄碱、马来酸溴 苯基胺、马来酸氯苯胺、马来酸卡比沙明、富马酸氯苯苄咯、右旋扑尔 敏马来酸盐、盐酸苯海拉明、柠檬酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸 抗敏安、盐酸异丙嗪、马来酸美吡拉敏、柠檬酸曲吡那敏、盐酸曲普利 啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、愈创甘油醚、吐根、 碘化钙、水合萜品、洛哌丁胺、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索 拉唑、脂肪醇、尼古丁、咖啡因、士的宁、苦味素、戊四唑、苯基乙内 酰脲、镇静安眠剂、扑米酮、卡巴咪嗪、乙琥胺、米乙琥胺、苯琥胺、 三甲双酮、安定、苯二氮、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、 溴化物、左旋多巴、金刚烷胺、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、冰毒吗啡酮、 羟吗啡酮、左啡诺、可待因、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳 曲酮、水杨酸、保泰松、消炎痛、非那西丁、氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌 啶醇、氯氮平、利血平、丙咪嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、锂、阿朴吗啡、 西地那非、他达拉非、伐地那非、昂丹司琼、多奈哌齐、酒石酸唑吡坦、 格拉司琼、孟鲁司特、福尔可定、丁基东莨菪碱、枸橼酸芬太尼、盐酸 羟考酮、盐酸丁丙诺啡、草酸依地普仑、卡巴拉汀酒石酸、埃索美拉唑 镁、阿立哌唑、佐米曲普坦、苯甲酸利扎曲普坦、替米沙坦、利培酮、 苯佐卡因、盐酸西替利嗪、盐酸班布特罗、氢溴酸加兰他敏、盐酸乐卡 地平、盐酸帕罗西汀、美洛昔康、酒石酸托特罗定、多沙唑嗪甲磺酸， 和它们的药学上可用的盐组成的组中的至少一种。

如果一种昂丹司琼盐是盐酸昂丹司琼，那么包含该盐酸昂丹司琼作 为活性药物成分的快速溶解膜可能具有生物等效性。

如果一种孟鲁司特盐是孟鲁司特钠，那么包含该孟鲁司特钠作为活 性药物成分的快速溶解膜可能具有生物等效性。

如果一种西地那非盐是柠檬酸西地那非，那么包含该柠檬酸西地那 非作为活性药物成分的快速溶解膜可能具有生物等效性。

相对于所述快速溶解膜的总重量，此类活性成分的总量可在0.1-30 wt％范围内，优选为10-20wt％。

该填充剂可减少所述膜在口腔中的油腻特征，并且给所述膜提供骨 架结构。此外，膜与膜之间的粘附作用减小，而且可以控制膜分解速度 和药物的洗脱速率以及粘性。相对于所述快速溶解膜的总重量，所述填 充剂的总量可在1-15wt％范围内。

就一个示例的实施方案而言，所述填充剂可包含选自由微晶纤维素、 纤维素聚合物、碳酸镁、碳酸钙、石灰石粉、硅酸盐、粘土、滑石、二 氧化钛和磷酸钙组成的组中的至少一种。

塑化剂可用来控制膜的弹性。相对于快速溶解膜的总重量，所述快 速溶解膜中塑化剂的总量可在0.1-15wt％范围内。

就一个示例的实施方案而言，所述塑化剂可为选自由山梨糖醇、麦 芽糖醇、木糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉糖浆、淀粉糖浆， 三醋酸甘油酯、甘油油酸、蔗糖脂肪酸酯和双链脂肪酸组成的组中的至 少一种。

本发明的所述快速溶解膜还可包含一种第二甜味剂，相对于快速溶 解膜的总重量，其总量为0.1-10wt％。

就一个示例的实施方案而言，所述第二甜味剂可为选自由蔗糖、葡 萄糖、麦芽糖、低聚糖糊精、α环糊精、β环糊精、γ环糊精、二碘甲烷 β环糊精、羟丙基β环糊精、集群糊精、难消化糊精、氢化难消化糊精、 转化糖、果糖、乳糖、半乳糖、淀粉糖浆、山梨醇，麦芽糖醇、木糖醇、 赤藓糖醇、氢化淀粉糖浆、甘露醇和海藻糖组成的组中的至少一种。

本发明的所述快速溶解膜还可包含一种酸性试剂。所述酸性试剂用 于与所述甜味剂一起控制味道，并且可用于刺激唾液分泌以溶化所述快 速溶解膜。相对于该快速溶解膜的总重量，所述酸性试剂的总量范围可 以是0.1-10wt％。

就一个示例的实施方案而言，所述酸性试剂可为选自由柠檬酸、苹 果酸、延胡索酸、酒石酸、抗坏血酸、丁二酸、己二酸和乳酸组成的组 中的至少一种。

本发明的所述快速溶解的口服膜剂量还包含调味剂。发明的在口腔 中溶解和吸收的膜可能需要合适的调味剂。此调味剂可以是天然调味剂、 人工合成调味剂或它们的混合物。

所述天然调味剂可能包括调味剂植物，特别是，从调味剂植物的叶、 花、果实中获得的提取物和/或油。所述植物油可能包括绿薄荷油、肉桂 油、薄荷油、柠檬油、丁香油、月桂油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻 油、鼠尾草油、杏仁油等。所述人工合成调味剂可能包括人造果香，例 如柠檬、橘子、葡萄、酸橙、草莓等，以及其他合成调味剂，如香草、 巧克力、咖啡、可可、松叶、人参、红参、柑橘等。

此调味剂的总量取决于各种参数，例如本领域通常使用的调味剂的 类型、种类和/或期望等级，相对于所述快速溶解膜，其范围可为1-15wt％。

如果使用油型调味剂，那么为了使调味剂与水溶性物质易混溶，可 加入乳化剂。所述乳化剂的总量取决于所述调味剂的种类或数量，相对 于快速溶解膜的总重量，其范围可为0.1-10wt％。

就一个示例的实施方案而言，所述乳化剂可为选自由甘油脂肪酸酯， 蔗糖脂肪酸酯，卵磷脂，酶处理卵磷脂，聚山梨酯，失水山梨醇脂肪酸 酯和丙二醇组成的组中的至少一种。

本发明的所述快速溶解的口服膜剂量还包含一种合适的色素。所述 色素的总量根据需求变化，相对于所述快速溶解膜的总重量，其范围可 为0.01-10wt％。所述色素可能包括天然的和/或人工合成的色素。

本发明的所述快速溶解的口服膜剂量还包含一种清凉剂。所述清凉 剂不是特别限于但是包含，举例而言，WS3、WS23或吡咯烷酮羧酸薄 荷酯L。所述清凉剂的总量根据需求变化，相对于所述快速溶解膜的总重 量，其范围可为0.01-5wt％。

本发明提供一种包含一种快速溶解的口服膜剂量组合物的快速溶解 膜。

发明的膜优选为一种薄膜，即使以非常薄的形式存在，也能保持期 望的抗张强度和其它物理强度。就一个示例的实施方案而言，所述快速 溶解膜的厚度可以为20μm-200μm，优选为40μm-100μm。

本发明提供一种快速溶解口腹膜剂量的制备方法。

作为本发明的一个示例的实施方案，所述一种快速溶解口服膜剂量 的制备方法包括：

(1)制备一种快速溶解膜组合物，包含一种活性成分、至少两种高 效能甜味剂和一种水溶性聚合物；

(2)将制备好的膜组合物放入一个造型机中，在50-80℃下形成一层 膜；

(3)在50-70％的相对湿度下，对形成的膜老化处理1-10天。

根据本发明的制备快速溶解的口服膜剂量的方法可通过以下过程实 施：

(1)溶液配制过程

a)第一溶液的配制：将水溶性聚合物置于沸水中完全溶解。

b)第二溶液的配制：将添加剂，例如色素、甜味剂、酸性试剂和/ 或填充剂组合在一起，制备第二溶液。

c)第三溶液的配制：所有的活性成分、薄荷醇、调味剂和清凉剂与 乳化剂混合制备第三溶液。

d)第四溶液的配制：将第二溶液和第三溶液混合得到第四溶液。

e)第五溶液的配制：温度升高到60℃或更高以后，第四溶液和第一 溶液结合制备第五溶液。

(2)成形过程

将第五溶液过滤之后，滤过的溶液放入一个造型机中形成膜，造型 机的温度在50-80℃范围内，然后通过皮带滚筒干燥机制成卷形形式的 膜。

(3)老化过程

形成的膜在50-70％的相对湿度下老化处理1-10天，以便具有适合于 切开或割断的含水量。此含水量的范围可为8-12％。

此外，以下步骤是在上述工序完成之后进一步实施的。

(4)切断过程

老化的卷形膜切成更小的卷形状之后，更小的卷形状被切割成期望 的尺寸，接着放入容器和/或铝箔纸中。

(5)包装过程

将装有产品的容器和/或铝箔纸装入小盒子中或通过铝塑包装加工成 最终产品。

根据上述制备方法，不论应用何种特殊技术包衣膜中包含的活性成 分，本发明仅通过添加甜菊苷和/或其衍生物，即可提供没有令人厌恶的 味道的快速溶解膜。

另外，根据本发明制备的快速溶解膜可在口腔内无需水的情况下快 速分解并溶化，以便更容易地施用于患者，比如那些在吞咽典型的片剂 方面有困难的老年人和/或儿童。

在下文中，将通过下述实施例对本发明进行更详细的描述。然而， 这些实施例是为了说明性目的的，而且本领域技术人员可以理解的是， 本发明不另外受限制。

实施例

实施例1-3和对比实施例1-3

将作为一种活性药物成分的美洛昔康加入以准备具有如下表1所示 的本质组成的膜。六(6)名成年男子和女子口服所述制备好的膜。测量 口腔中用唾液完全溶解所述膜所花费的时间，并且进行感觉测试。感觉 测试随机进行且测试结果列于下表2中。

表1

*每种成分的加入量是在假定所述制备的膜中的含水量为10％的情 况下计算的。

作为前述感觉测试的结果，发现不包含甜菊苷和/或其衍生物的组合 物(对比实施例1、2和3)和包含甜菊苷和/或其衍生物的组合物(实施 例1、2和3)在口腔中分解时间方面基本没有差别。然而，含甜菊苷的 组合物相比于不含甜菊苷的组合物而言，在掩蔽令人厌恶的味道方面具 有出众的效果。这些结果见表2。

对于用到的原料，在此，天冬酰苯丙氨酸甲酯和氧化淀粉是由 Daesang有限公司(Daesang Co.Ltd.)制造的；醋磺内酯钾是由诺维股份 有限公司(Nutrinova GmbH)制造的；三氯蔗糖是由泰特和莱尔公共有 限公司制造的(Tate and Lyle plc)；鹿角菜胶是由MSC制造的；聚山梨 醇酯是由Ilsin Wells制造的；普鲁兰是由日本林原有限公司制造的 (Hayashibara Co.Ltd.)；薄荷油和柠檬调味剂是由Bolak有限公司(Bolak  Co.Ltd.)制造的。

表2-感觉测试结果

*测试结果值增加，令人厌恶的味道强烈。

实施例4-8和对比实施例4-8

在变更水溶性聚合物种类和使用美洛昔康作为一种活性药物成分之 后，制备出具有如下表3和4中所示的本质组成的膜。六(6)名成年男 子和女子口服所述制备好的膜。测量口腔中用唾液完全溶解所述膜所花 费的时间，并且进行感觉测试。感觉测试随机进行且测试结果列于下表5 中。

表3

*每种成分的加入量是在假定所述制备的膜中的含水量为10％的情 况下计算的。

表4

*每种成分的加入量是在假定所述制备的膜中的含水量为10％的情 况下计算的。

作为前述感觉测试的结果，发现不顾不同种类的水溶性聚合物时， 在口腔中的分解时间基本相同，令人厌恶味道的掩蔽效果很出众。这些 结果见表5。

对于用到的原料，在此，低粘度果胶是由CP Kelco ApS制造的GENU  pectin DSS；明胶是由Geltech制造的100Bloom产品；羟丙甲基纤维素 是由Demasa制造的Demacol HE 5/6BV；低粘度褐藻酸是由MSC制造 的Login；羟丙基淀粉是由粮食加工公司(Grain Processing Corp)制造的 产品。

表5

*测试结果值增加，令人厌恶的味道强烈。

实施例9-13和对比实施例9-13

添加作为活性药物成分的昂丹司琼、酒石酸唑吡坦、他达拉非、乐 卡地平和/或多奈哌齐以制备具有如下表6所示本质组成的膜。表7表示 不含甜菊苷的本质组成。

根据表6和7所示的本质组成，制备所述膜。六(6)名成年男子和 女子口服所述制备好的膜。测量口腔中用唾液完全溶解所述膜所花费的 时间，并且进行感觉测试。

感觉测试随机进行且测试结果列于下表8中。

表6

*每种成分的加入量是在假定所述制备的膜中的含水量为10％的情 况下计算的。

表7

*每种成分的加入量是在假定所述制备的膜中的含水量为10％的情 况下计算的。

作为前述感觉测试的结果，发现不顾不同种类的活性成分时在口腔 中的分解时间大体相同，而添加甜菊苷则表现出非常好的、1分钟后仍能 持续的掩蔽余味的效果。这些结果见表8。

表8

*测试结果值增加，令人厌恶的味道强烈。

实施例14

根据本发明的实施例9制备的基于昂丹司琼的快速溶解膜，对其在 pH 1.2的条件下进行溶解实验，并与一种名为ZofranZydis片剂的常规 产品对比，该片剂包含从基于食品药品管理局通知的葛兰素史克公司获 得的昂司丹琼，实验结果见图1。如附图所示，两种制剂之间，在洗脱率 方面没有显著的差别。

实施例15

根据本发明的实施例9制备的基于昂丹司琼的快速溶解膜，对其进 行药代动力学测试，并与一种名为ZofranZydis片剂的常规产品对比， 该片剂包含从葛兰素史克公司获得的昂司丹琼。该试验在14名健康的男 子和女子身上进行，采用基于食品药品管理局制定的生物等效试验标准 的通知的拉丁方方法。

实验结果见表9和图2。可以确定的是，本实施例发明的膜具有生物 等效性，如表9和图2所示。

表9-昂司丹琼膜制剂的药代动力学测试结果

注：1)第一组是昂丹司琼膜制剂(8mg)；第二组是ZofranZydis ODTs。

实施例16-20

作为活性药物成分，将西地那非自由碱、西地那非乳酸、柠檬酸西 地那非、格拉司琼和孟鲁司特钠添加以制备膜，该膜具有的本质组成见 下表10。随机进行感觉测试，测试结果是令人不愉快的余味得到很好的 掩蔽。

表10

实施例21

根据本发明的实施例18制备的基于柠檬酸西地那非的快速溶解膜， 对其进行药代动力学测试，并与一种名为万艾可片剂的常规产品对比， 该片剂包含从辉瑞公司(Pfizer Inc)获得的柠檬酸西地那非。该试验在 八(8)名健康的男子和女子身上进行，采用基于食品药品管理局制定的 生物等效试验标准的通知的拉丁方方法。

实验结果见表11和图3。可以确定的是，本实施例发明的膜具有生 物等效性，如表11和图3所示。

表11-柠檬酸西地那非膜制剂的药代动力学测试结果

注：1)第一组是Bexcore柠檬酸西地那非膜制剂(25mg)；第二组 是万艾可片剂(25mg)。

实施例22

使用根据实施例20的混合比例制备的基于孟鲁司特的快速溶解膜，

以及用作对照制剂的一种可购买得到的固体剂型，也就是从默克和公司 (Merck&Co.)购得的顺尔宁，分别地，对比格犬进行口服给药，比较 前述材料的生物利用率。

更特别地，将每种试样对6只健康的雄性比格犬进行给药，该犬的 重量在10.20-12.20kg(10.99±0.87kg)之间，而且在试验之前，在分开的 笼子里基本饲养这些动物两个月。对比格犬给药的对照制剂是顺尔宁咀 嚼片剂(5mg，默克和公司)，而此处使用的发明的测试制剂是在实施例 20中制备的制剂，所述测试制剂是每100mg的制剂中含5mg孟鲁司特的 快速溶解膜。比格犬被分为两组，每组由6只动物组成，且两组分别接 受口腔给入上述的对照制剂和测试制剂。根据任何常规的口腔给药方法， 对每只比格犬用水通过强制喂养的方式，口腔给入5mg制剂。

实验结果见表12和图4。可以确定的是，本实施例发明的膜具有生 物等效性，如表12和图4所示。

表12-孟鲁司特膜制剂的药代动力学测试结果

注：1)第一组是基于Bexcore孟鲁司特的快速溶解膜制剂(5mg)； 第二组是顺尔宁咀嚼片剂(5mg)。

实施例23-27

作为活性药物成分，将氢溴酸加兰他敏、甲磺酸多沙唑嗪、酒石酸 托特罗定、盐酸帕罗西汀和盐酸班布特罗添加以制备膜，该膜具有的本 质组成见下表13。随机进行感觉测试，测试结果是令人不愉快的余味得 到很好的掩蔽。

表13

实施例28-32

作为活性药物成分，将福尔可定、丁基东莨菪碱、枸橼酸芬太尼、 盐酸丁丙诺啡和盐酸羟考酮添加以制备膜，该膜具有的本质组成见下表 14。随机进行感觉测试，测试结果是令人不愉快的余味得到很好的掩蔽。

表14

实施例33-37

作为活性药物成分，将盐酸氢吗啡酮、艾司西酞普兰草酸盐、卡巴 拉汀酒石酸、埃索美拉唑镁和阿立哌唑添加以制备膜，该膜具有的本质 组成见下表15。随机进行感觉测试，测试结果是令人不愉快的余味得到 很好的掩蔽。

表15

实施例38-42

作为活性药物成分，将佐米曲普坦、苯甲酸利扎曲普坦、替米沙坦、 利培酮和盐酸伐地那非添加以制备膜，该膜具有的本质组成见下表16。 随机进行感觉测试，测试结果是令人不愉快的余味得到很好的掩蔽。

表16

实施例43-48

作为活性药物成分，将苯佐卡因、氯雷他定、盐酸苯肾上腺素、盐 酸苯海拉明、氢溴酸右美沙芬和盐酸塞替利嗪添加以制备膜，该膜具有 的本质组成见下表17。随机进行感觉测试，测试结果是令人不愉快的余 味得到很好的掩蔽。

表17

工业实用性

在药剂的可接受性方面，本发明的口服膜剂量在掩蔽令人厌恶的气 味上展现出更出众的效果。从上述的描述中明显可知，根据本发明的快 速溶解口腹膜剂量在有效掩蔽令人厌恶的气味方面具有优势，并且可很 容易通过低成本的简单程序制得。因此，发明的口服膜剂量可有效地用 于各种应用，例如口腔清洁剂、口臭去除剂、营养补充剂的载体，以及 使得药物既能够在口腔中也能够在胃和肠中吸收的舌头可溶性制剂，等 等。

尽管本发明已参照示例的实施方案进行了描述，但是本领域技术人 员能理解的是，在不背离本发明的权利要求所定义的范围的情况下，可 对本发明做各种修改和变化。