公开/公告号CN102697807A
专利类型发明专利
公开/公告日2012-10-03
原文格式PDF
申请/专利权人 中国海洋大学;
申请/专利号CN201210114478.8
申请日2012-04-18
分类号A61K35/08(20060101);A23L1/29(20060101);C02F9/10(20060101);A61P3/10(20060101);A61P13/12(20060101);C02F1/44(20060101);C02F103/08(20060101);
代理机构37101 青岛联智专利商标事务所有限公司;
代理人崔滨生
地址 266003 山东省青岛市市南区鱼山路5号
入库时间 2023-12-18 06:37:32
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-05-21
授权
授权
2012-11-28
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K35/08 申请日:20120418
实质审查的生效
2012-10-03
公开
公开
技术领域
本发明属于海洋生物技术领域，涉及到海洋深层水的综合利用，具体涉及一种保健饮用液在制备预防或治疗Π型糖尿病及糖尿病并发肾病的药物或保健品中的应用。
背景技术
随着人们生活习惯和膳食结构的变化，糖尿病的发病率急剧上升。WHO发布的数据显示，每年全世界大概有300万人死于糖尿病相关的疾病。在中国，据中华医学会糖尿病学会统计，糖尿病的发病率已达到4％，已确诊的糖尿病患者达到5000万，并以每年100万的速度急剧增长，而且在城镇和较富裕农村的人群中，糖尿病的发病率己经达到11%，此外还有将近15%的人血糖调节功能受损，我国很有可能会成为全球第一糖尿病大国。
糖尿病是一组病因和发病机制尚未完全阐明的代谢性疾病，患者机体内糖、脂肪和蛋白质代谢发生紊乱，并进而导致一系列并发症。它在全球范围内已经对人类健康产生了严重的危害。糖尿病对身体健康产生巨大的危害，会造成机体多个组织产生系列并发症，已经对人类健康造成严重影响，几乎75-80%的糖尿病病人死于心血管疾病，而且糖尿病病人比非糖尿病病人得冠心病的几率要高2-4倍，他们的治疗也更差，糖尿病导致的死亡使患病人群的预期寿命减少了12-14年，并且生活质量大为降低。目前，WHO将糖尿病分为3类，包括I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠期糖尿病，其中II型糖尿病的发病率大约占糖尿病病人总数的90%左右。
目前为止，还没有治疗II型糖尿病的理想药物。对糖尿病的治疗多提倡使 用不刺激胰岛素分泌，而且具有降糖、降脂、又能改善糖尿病及其代谢紊乱的药物。而研究表明，补充矿物元素可以较为明显的改善机体的糖脂代谢，在改善延缓糖尿病并发症的出现及改善已有的糖尿病并发症方面具有积极作用。
海洋深层水通常是指阳光照射不到，不能进行光合作用，约200m深度以下的海水。海洋深层水处于无阳光进入的海洋无光层，而且远离来自人类、陆地以及大气的化学物质的影响和污染。研究表明，海洋深层水具有以下几个主要特点：（1）低温恒定性—不受阳光照射，不像海洋表层水温度变化无常，海洋深层水终年温度不变，恒定于5℃左右；（2）矿物元素丰富且稳定性—与海洋表层水相比，海洋深层水富含人体所必需的钙、镁、钾、钠、铁、铜、锂、钼、锰、锌、锗、碘、磷、氟、硒、三价铬、硅酸根离子等92种矿物元素，涵盖了人体新陈代谢所需的元素种类。除了其含量丰富外，由于这些水以漫长的时光流动于“无光层”的海洋深层，无光合作用发生、不受外界影响，因此所含矿物元素的成分十分稳定，完美地解决了人体平衡摄取各种所需矿物元素的要求；（3）无菌清洁性—处于海洋“无光层”的深层水，除了远离人类现代文明的影响以及不受陆地、大气化学物质、病菌的污染外，本身也无生成病原菌等细菌的条件。因此，海洋深层水是非常清洁的无菌自然之水；（4）海洋深层水水质呈弱碱性。
由于具有以上特点，海洋深层水作为一种新的天然资源正在受到世人的瞩目。海洋深层水富含各种矿物质和微量元素，理论上它对II型糖尿病及其并发症具有很好的改善作用。我国海域宽广，海岸线漫长，海洋资源丰富，但尚无海洋深层水开发应用方面的研究；而且我国水资源紧缺，水污染严重，而且II型糖尿病的发病率急剧上升，所以开发我国的海洋深层水资源具有十分重要的意义。
发明内容
针对目前我国水资源日益紧缺、水污染日趋严重且II型糖尿病发病率急剧 升高等热点问题，本发明提供了一种保健饮用液在制备预防或治疗II型糖尿病及糖尿病并发肾病的药物或保健品中的应用。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种保健饮用液在制备预防或治疗II型糖尿病及糖尿病并发肾病的药物或保健品中的应用，所述保健饮用液包括A液和B液，所述A液为淡水，所述B液经以下步骤制得：海洋深层水经反渗透装置后分离出浓水部分，将浓水部分进行减压浓缩，使其体积浓缩至原来体积的0.67-3.33%，然后过滤除去析出的氯化钠，得到的高度浓缩液即为B液，所述保健饮用液的硬度在200-1000ppm，所述海洋深层水为海平面500m以下且经脱盐处理后的海水。
对上述技术方案的进一步改进：所述保健饮用液中镁：钙：钾：钠元素的浓度比值为2.5-3.5：0.45-1：0.3-1：0.3-1.5，不含有机物，且水质呈弱碱性。
对上述技术方案的进一步改进：所述镁：钙：钾的浓度最优比为3:1:1。
对上述技术方案的进一步改进：所述保健饮用液的水质呈弱碱性，25°C测定的pH值7.5±0.3。
对上述技术方案的进一步改进：所述保健饮用液中的有益元素含量为：锌0.0325-16.4μg/L；硒0.0395-0.712μg/L；铬0.104-4.54μg/L；锰0.156-5.52μg/L。
对上述技术方案的进一步改进：所述保健饮用液中的有害元素含量为：铅<5μg/L；汞<0.5μg/L；砷<5μg/L；镉<1μg/L。
对上述技术方案的进一步改进：所述海洋深层水取自于距离海岸线20km以外。
对上述技术方案的进一步改进：所述淡水来源于海洋深层水经反渗透装置循环后分离出的淡水。
对上述技术方案的进一步改进：日常饮食对矿物质的摄取较少的Π型糖尿病患者选用硬度为600-1000ppm的保健饮用液，反之选择硬度为200-400ppm的保健饮用液。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：本发明提供的含有海洋深 层水的保健饮用液富含有益微量元素镁、钙、钒、铬、锰、锌、硒，而有毒微量元素汞和铅的含量很低，本发明通过生物实验表明，该保健饮用液可以显著改善Π型糖尿病实验动物的的疾病症状，包括降低糖化血红蛋白、空腹血糖、空腹胰岛素、血脂的含量，提高胰岛敏感性，并有效抑制糖尿病肾脏病变，证明保健饮用液可以应用于制备预防、改善或者治疗Π型糖尿病及糖尿病并发的肾脏疾病的药物或保健品中。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
一、保健饮用液的制备
本发明所述保健饮用液的制备方法如下：
1）海洋深层水预处理：将取自距离海岸线20km以外，海平面500m以深的海洋深层水放入储水罐中，采用滤器过滤，除去海水中的浮游植物及微生物，并通过活性炭过滤器过滤，进一步除去有机物。
2）淡水和浓水分离：将预处理后得到的海洋深层水通过高压泵进入反渗透装置将海洋深层水分为淡水部分和浓水部分（淡水部分水质与纯净水相同，或水质接近纯净水；浓水部分中各种阴阳离子的浓度接近原海水中各种离子浓度的2倍），分离出的淡水部分即A液进入淡水储水罐，分离出的浓水部分进入浓水储水罐。反渗透装置的工艺参数为：运转压4MPa，功率1.5KW，产水量1T/d。
3）浓水脱钠处理：将浓水储水罐中的浓水部分进行减压浓缩，使其体积浓缩至原来体积的0.67-3.33%，然后过滤除去析出的氯化钠，得到高度浓缩的浓缩液即为B液，所述浓缩液中镁：钙：钾：钠元素的浓度比值为2.5-3.5：0.45-1：0.3-1：0.3-1.5，所述镁、钙、钾、钠元素在浓缩液中的含量浓度单位为mg/L。其中微量元素铬，锌，硒，锰等的浓度与浓缩倍数呈倍比关系。
或者，也可以采用选择性电渗析对反渗透后分离出的浓水部分进行脱钠处理，电渗析装置采用1价阳离子选择性透过膜，阴膜采用普通离子交换膜。在电渗析过程中所有阴离子都可透过阴膜，仅单价阳离子透过阳膜，脱钠之后的浓水中的多价阳离子与原浓水中的浓度相近。
4）保健饮用液灌装：将经过步骤1）反渗透装置出来的淡水A液和步骤3）所得到的B液可以按照需求混合制得不同硬度的保健饮用液，所述硬度以CaCO3的含量计算（GB 5749-2006生活饮用水卫生标准），其计算公式为：硬度=Ca(ppm))×2.5+Mg(ppm)×4.1，经过高温灭菌，分装即可。
采用电感耦合等离子质谱（ICP-MS）对保健饮用液中的无机元素含量进行测定：以硬度为1000的保健饮用液为例，其中几种主要矿物质及微量元素含量为：镁：200-224mg/L；钙：33-67mg/L；钾：20-67mg/L；钠：20-100mg/L（钠的含量越低越好）；锌：0.0325-16.4μg/L；硒：0.0395-0.712μg/L；铬：0.104-4.54μg/L；锰0.156-5.52μg/L，铅<5μg/L；汞<0.5μg/L；砷<5μg/L；镉<1μg/L。
本发明所述200-1000硬度下的保健饮用液中矿物质及微量元素含量与其硬度成正比。所述保健饮用液中镁：钙：钾：钠元素的浓度比值为2.5-3.5：0.45-1：0.3-1：0.3-1.5，富含有益微量元素锌，硒，铬，锰，有毒微量元素铅，汞，砷，镉含量较低，不含有机物，且水质呈弱碱性。
所述有益微量元素含量如下：锌：0.0325-16.4μg/L；硒：0.0395-0.712μg/L；铬：0.104-4.54μg/L；锰0.156-5.52μg/L。
所述有毒微量元素含量如下：铅<5μg/L；汞<0.5μg/L；砷<5μg/L；镉<1μg/L。
使用pH计对其pH值进行测定（25°C），结果表明保健饮用液pH值在7.5±0.3范围内，水质呈弱碱性。
二：保健饮用水预防Π型糖尿病的药效学实验
1、实验方法
昆明种小鼠32只，雄性，体重18-22g，随机分为空白组、模型组、阳性对照（盐酸二甲双胍，Metf）组和保健饮用液组，每组8只。实验期间小鼠自由进食和饮水。正常对照组给予基础饲料和蒸馏水；其余24只喂以高糖高脂饲料，除保健饮用液组给予硬度为1000ppm的保健饮用液之外，其余都给予蒸馏水。阳性对照组于实验第4周开始给予二甲双胍225mg/kg·d，5周后，实验组小鼠腹腔注射链脲霉素（STZ）150mg/kg·d，分5次给予，并继续给予高糖高脂饲料1周后，尾静脉针刺取血测定空腹血糖，再摘除小鼠眼球取血，离心取血清，测定小鼠血清中胰岛素、游离脂肪酸（FFA），甘油三酯（TG），总胆固醇（TC）含量。
2、实验结果
（1）保健饮用液对糖尿病小鼠空腹血糖和胰岛素的影响：由表1可以得知，模型组小鼠空腹血糖较空白组明显增加，表示模型建立成功。阳性药Metf组和保健饮用液组小鼠空腹血糖较模型组降低，这提示保健饮用液组具有降血糖作用。同时，保健饮用液处理使得空腹胰岛素含量具有下降的趋势。依据胰岛素敏感指数计算结果可以看出，模型组动物胰岛素敏感性显著降低，而保健饮用液处理则能够增加胰岛素的敏感指数（p<0.05），这提示保健饮用液具有增加胰岛素敏感性作用。
表1：保健饮用液对糖尿病小鼠空腹血糖和胰岛素的影响( n=8)
注：与空白组对比：#p<0.05，##p<0.01；与模型组对比：*p<0.05， **p<0.01
（2）保健饮用液对糖尿病小鼠血脂水平的影响：表2可以看出，模型组 小鼠FFA，TG，TC含量较空白组显著升高（p<0.05），表示模型建立成功；保健饮用液组动物血脂具有降低趋势，这提示保健饮用液具有改善血脂作用。
表2：保健饮用液对糖尿病小鼠血脂水平影响( n=8)
注：与空白组对比：#p<0.05，##p<0.01；与模型组对比：*p<0.05， **p<0.01
（3）保健饮用液对糖尿病小鼠体重水平的影响：试验期间，于每周固定时间称量动物体重，经统计分析，给药期间各组动物体重变化无显著差异（p>0.05），但是与模型组比较，保健饮用液处理组从第4周开始有下降趋势，这提示保健饮用液具有减肥作用。
表3：保健饮用液对糖尿病小鼠体重水平影响( n=8，g)
（4）试验期间，各组动物的摄食量和饮水量无明显差异（p>0.05）
上述（1）-（4）的实验结果表明，该保健饮用液可以抑制高糖高脂饮食联合STZ诱导的糖尿病小鼠空腹血糖及胰岛素的升高，并显著提高胰岛素敏感指数。同时抑制糖尿病小鼠血脂水平及体重的升高。这些结果提示保健饮用液可以有效预防糖尿病。
三、保健饮用液治疗Π型糖尿病及糖尿病并发肾病的药效学实验
1、实验方法
取db/db小鼠36只，雄性，4～6周龄。实验期间动物自由进食，自由饮水（蒸馏水或者保健饮用液）。ob/ob小鼠随机分成3组，每组12只，分别为模型对照组、阳性对照组、保健饮用液组。空白组为随即选取的12只C57BL,5周龄小鼠。阳性对照组给予盐酸二甲双胍肠溶片225mg·kg-1·d-1，连续处理75天。每周测定空腹血糖。并仔细观察动物状态并做好记录。末次药后，禁食不禁水12h，同时并于代谢笼中收集尿液，尾静脉针刺取血测定空腹血糖，再摘除小鼠眼球取血，离心取血清，测定小鼠血清和尿液中各项生化指标。
2、实验结果
db/db小鼠是一种具有高血糖和高胰岛素血症，并伴有肾脏病变和胰岛功能不足的肥胖型II型糖尿病经典动物模型，同时也是研究糖尿病肾病的模型动物。由表4糖化血红蛋白结果可以看出,保健饮用液与阳性药物二甲双胍均能够显著降低血糖（p<0.05），表5-6的数据进一步表明，保健饮用液还可以有效改善糖尿病小鼠的高胰岛素血症（p<0.05），提高机体胰岛素的敏感性（p<0.05），效果与二甲双胍相当，并且保健饮用液也能够调节血脂。这表明保健饮用液具有防治Π型糖尿病的巨大研发潜力。
通过尿液和血尿素氮的数据分析，如表7所示，保健饮用液能够有效的降低尿蛋白和尿肌酐的损失，减小糖尿病对肾脏的损害，从而保护肾脏，延缓糖尿病肾脏的衰退，这表明保健饮用液可以应用于预防，改善或者治疗II型糖尿病及糖尿病并发的肾脏疾病。
表4：保健饮用液对糖尿病db/db小鼠糖化血红蛋白的影响( n=12)
注:与空白组对比：#p<0.05，##p<0.01；与模型组对比：*p<0.05，**p<0.01
表5：保健饮用液对糖尿病db/db小鼠空腹血糖和胰岛素的影响( n=12)
注：与空白组对比：#p<0.05，##p<0.01；与模型组对比：*p<0.05， **p<0.01
表6：保健饮用液对糖尿病db/db小鼠血脂水平的影响( n=12)
注：与空白组对比：#p<0.05，##p<0.01；与模型组对比：*p<0.05， **p<0.01
表7：保健饮用液对糖尿病db/db小鼠血尿素氮，尿蛋白等的影响( n=12)
注：与空白组对比：#p<0.05，##p<0.01；与模型组对比：*p<0.05， **p<0.01
本实验结果表明，该保健饮用液能够显著降低高糖高脂饮食联合STZ诱导糖尿病小鼠的空腹血糖、空腹胰岛素、血脂及体重的水平，并提高机体的胰岛素敏感指数，提示保健饮用液可以有效预防糖尿病；可以显著改善自发糖尿病模型动物db/db的疾病症状，包括降低糖化血红蛋白、空腹血糖、空腹胰岛素含量，调节血脂，提高胰岛敏感性，并有效抑制糖尿病肾脏病变，表明保健 饮用液对糖尿病及其并发肾病具有较好的治疗作用。这些结果表明保健饮用液可以应用于预防，改善或者治疗Π型糖尿病及糖尿病并发的肾脏疾病。
Π型糖尿病患者可以根据自己的身体状况和饮食习惯选择相应硬度的保健饮用液，如果日常饮食对矿物质的摄取较少，可选用高硬度的保健饮用液（600-1000ppm），反之选择较低硬度的保健饮用液（200-400ppm）。
该保健饮用液来源于海洋深层水，具有资源丰富，易于产业化，且安全高等优点，在Π型糖尿病及其并发症的防治方面具有广阔的市场和应用前景。本发明将为海洋深层水的高值化利用提供借鉴意义和启示。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
机译： 青蒿素衍生物在制备用于预防和治疗2型糖尿病的药物中的应用及其并发症以及药物组合物
机译： 用于预防，改善和/或治疗糖尿病并发症的药物，其合适或可用的药物，用于预防，改善和/或治疗糖尿病并发症的方法以及神经病以及糖减少剂的用途。餐后血液中的药物和至少一种选自降压药，血管舒张药和降血脂药的药物
机译： 一种用于预防或治疗糖尿病疾病和糖尿病并发症的药物组合物，其包含作为有效成分的天然小球藻的培养液提取物和由其制备的总的小消旋藻酸酯的培养液提取物作为有效成分的制备方法。
