一种伊伐布雷定新的合成方法及其新的中间产物

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种伊伐布雷定新的合成方法及其新的中间产物。

背景技术

伊伐布雷定，化学名为：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并氮杂卓-2-酮，其结构如式Ⅰ所示：

Ⅰ

伊伐布雷定临床上可以用于治疗各种心肌缺血，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，是一种治疗前景非常广阔的新一代心血管类药物。

目前，伊伐布雷定的合成主要有以下几种：

方法一：

其中：R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。

方法二：

其中：R基团代表卤素、二氧戊环、二氧己环等。

从现有的伊伐布雷定合成方法中可以看出，无论哪种方法，都要用到化合物，现有的方法中，此化合物的合成都是从，即1-氰基-3,4-二甲氧基苯并环丁烷开始的，要经过氢化还原、拆分、甲基化等步骤，合成过程中需要用到高压釜、四氢铝锂等高危设备和化学性质活泼的危险试剂，此外拆分过程还需要多步重结晶，拆分产率低，溶剂消耗量大，以上均导致化合物如下式所示的合成路线操作繁琐，制备成本高，进而间接导致了伊伐布雷定的制备成本高以及制备难度大，不适合工业放大生产。

发明内容

鉴于目前伊伐布雷定（化合物I）巨大的药用价值以及其合成的较大难度，本发明提供一组新的苯并环丁烷化合物和合成它们的方法以及由他们合成伊伐布雷定的方法，亦即提供了伊伐布雷定新的合成方法。该方法合成路线短，制备方法简单，成本低廉，大大降低伊伐布雷定的合成难度，具有很好的产业化基础和经济价值。

一种伊伐布雷定新的合成方法，如下式表示，包括如下步骤：

A.   (1S)-4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸在适当的溶剂中与N-甲基-3-卤代丙胺发生成酰胺化反应得到中间体化合物II；

B.   中间体化合物II在适当的溶剂中，进行羰基还原得到中间体化合物III；

C.   中间体化合物III与化合物IV进行取代反应得到化合物I即伊伐布雷定。

所述的步骤A中的适当溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯等非质子溶剂。

所述的步骤A中N-甲基-3-卤代丙胺卤素原子为氟、氯、溴或碘。

所述的步骤A酰胺化反应中(1S)-4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸先生成酰氯再与N-甲基-3-卤代丙胺反应生成化合物II，或者(1S)-4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸在N,N’-二环己基碳酰亚胺催化下直接与N-甲基-3-卤代丙胺反应生成化合物II。

所述的步骤B中的适当溶剂为醚类溶剂。

所述的步骤B中的醚类溶剂为四氢呋喃。

所述的步骤B中羰基还原所用还原剂为金属硼氢化物或金属氢化物。

所述的步骤B中的金属硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，金属氢化物为四氢铝锂。

所述的步骤C中化合物III直接与化合物IV进行取代反应或者化合物III先生成相应的碘代物后再与化合物IV进行取代反应得到化合物I即伊伐布雷定。

一种如式II的新化合物：

其中：X为F、Cl、Br或I。

具体实施方式

本发明以市售N-甲基-3-氯丙胺盐酸盐为例，详细描述发明内容，但不仅限于N-甲基-3-氯丙胺，也可以是其他卤素取代基的形式。

实施例1：

于500mL反应瓶中，加入30.0g N-甲基-3-氯丙胺盐酸盐，200mL二氯甲烷，30mL水，搅拌10min，再加入33.0g碳酸钠，搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥后备用。

于1L反应瓶中加入400mL二氯甲烷，搅拌下加入41.6g  (1S)-4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸，42.5g  N,N’-二环己基碳酰亚胺（DCC），加毕搅拌10min，冰水浴降温至10℃以下，滴加上步N-甲基-3-氯丙胺的二氯甲烷溶液，控制加料速率使反应液温度不超过10℃，加料毕继续于10℃~15℃反应，有大量白色固体产生，约2h原料反应完全，过滤反应液，适量二氯甲烷洗滤饼，滤液蒸干溶剂，得63.0g浅黄色固体，即化合物II：(1S)-[N-(3-氯丙基)-N-甲基]氨甲酰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷。

实施例2

于500 mL反应瓶中，加入30.0 g  N-甲基-3-氯丙胺盐酸盐，200 mL二氯甲烷，30 mL水，搅拌10 min，再加入33.0 g碳酸钠，搅拌30 min，过滤，二氯甲烷洗滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥后备用。

于1 L反应瓶中加入400 mL二氯甲烷，搅拌下加入41.6 g  (1S)-4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-羧酸，冰水浴降温至0℃~5℃，开始滴加28.5 g氯化亚砜，控制滴加速度使反应液温度不超过10℃，滴毕撤掉冰水浴，于室温搅拌反应2 h，减压蒸干溶剂得棕色油状物，加250 mL二氯甲烷溶解，将溶解后得到的溶液滴加到上步N-甲基-3-氯丙胺的二氯甲烷溶液和19.2 g三乙胺的混合液中，控制滴加速度使反应液温度不超过15℃，滴毕室温反应3 h，水洗反应液，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得58.2 g浅棕色油状物，即化合物II：(1S)-[N-(3-氯丙基)-N-甲基]氨甲酰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷。

实施例3：

于500 mL反应瓶中，惰性气体保护，加入200 mL无水四氢呋喃，9.8 g 实施例1或2制备的 (1S)-[N-(3-氯丙基)-N-甲基]氨甲酰基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷，搅拌溶解，室温下分批向反应液中加入6.3 g四氢铝锂，加料毕，于室温下搅拌1 h，再升温至回流反应1 h，取样点板原料反应完全，将反应液降温至室温，向反应液中缓慢滴加10 mL水淬灭反应，再将反应液转移至2 L烧杯中，加入500 mL乙酸乙酯，再加入无水硫酸钠搅拌干燥2 h，过滤掉干燥剂后减压蒸干溶剂，得9.0 g白色固体，即化合物III：(1S)-[N-(3-氯丙基)-N-甲基]氨甲基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷，产率96%。

实施例4：

于500 mL反应瓶中，加入300 mL乙腈，加入45.0 g 化合物IV即7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮， 57.4 g实施例3制备的(1S)-[N-(3-氯丙基)-N-甲基]氨甲基-4,5-二甲氧基苯并环丁烷，55.8 g碳酸钾，和3.4 g碘化钾，加料毕，加热至回流反应，约20 h原料反应完全，反应液降温，过滤反应液，滤液减压浓缩，向残留物中加入300 mL乙酸乙酯，搅拌溶解，再加入200 mL水搅拌10 min，静置分层，水层以乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液减压蒸干溶剂得95 g棕黄色油状物，即化合物I：7,8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4,5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1,3,4,5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮，产率96%。