表面自由能用于分化评价晶体的用途,基于表面自由能作为指标评价的晶体,以及通过包含所述晶体制备的药物组合物

技术领域

本发明涉及卢立康唑(luliconazole)的晶体以及含有所述晶体作为活性药 物成分的药物组合物，其中所述晶体具有作为药物组合物的活性药物成分有 用的晶体特性。

背景技术

卢立康唑为抗真菌剂，其在对真菌的作用方面是出色的。目前，卢立康 唑被广泛用作用于脚癣或体癣的药物或药品，并且其也将被应用于甲癣。此 外，卢立康唑对曲霉(Aspergillus)具有非常好的抑制效果。因此，其也被期 望以药物制剂(药品制剂)的形式应用于深部真菌病(真菌疾病)，用于以吸入 剂等形式治疗肺炎，以及以阴道药剂形式治疗阴道炎。除了卢立康唑的药物 制剂之外，以下应该被解决的问题是已知的，即卢立康唑被转化为立体异构 体，如SE异构体和Z异构体，以及施用后立即引起卢立康唑的结晶(参见例 如，专利文件1至6)。具体地，关于异构化，本发明的发明人已经确认向 SE异构体或Z异构体的立体异构化是受药物制剂的组分、pH、温度、湿度 和光影响的。特别地，湿度和pH大大影响Z异构体的形成。因此，需要提 供针对在有关情形下使用药物制剂的对抗措施。例如，在片剂的情况中，片 剂必须在湿的或发潮条件下在低pH(例如在胃液中)储存很长一段时间。在阴 道药剂的情况中，试剂也必须在高的湿度和低pH储存。毫无疑问的是，吸 入剂应该在高的湿度条件下使用。清楚的是，在作用期间，Z异构体的形成 应该尽可能地被抑制。然而，在目前的情况下，任何有效的措施不可避免地 会有麻烦与误差。另一方面，就晶体等而言已知的是，表面自由能是对晶体 等的表面湿润特性(润湿性)等发挥任何影响的因素(参见例如，专利文件7至 10)。然而，根本不知道的是，表面自由能根据活性药物成分(晶体)的完成情 况而变化，且所述变化充当稳定性等的指标。

换言之，要求开发改善稳定性的任何手段，用于例如对抗与固态形式的 晶体或使用上述晶体制备的固态形式的药物组合物有关的湿度、pH和温度。

卢立康唑

Z异构体

SE异构体

现有技术文件

专利文件：

专利文件1：WO2007/102241；

专利文件2：WO2007/102242；

专利文件3：WO2007/102243；

专利文件4：WO2009/031642；

专利文件5：WO2009/031643；

专利文件6：WO2009/031644；

专利文件7：JP2005-223345A；

专利文件8：JP2007-24735A；

专利文件9：JP2004-341328A；

专利文件10：JP2007-147550A。

发明内容

技术问题

本发明是在如上所述的情况下形成的，其目的是提供抑制卢立康唑由于 例如湿度和光的任何影响而形成任何异构体并改善稳定性的方法。

问题的解决

考虑到前面的情况，本发明的发明人不断进行了刻苦的研究和努力，为 的是寻求抑制卢立康唑由于例如湿度和光的任何影响而形成任何异构体的 任何方法。因此，已发现表面自由能随晶体形式而不同，并且具有小的表面 自由能和表面自由能的低比例极性分量的晶体很难受例如湿度和光所影响， 因此完成了本发明。换言之，本发明如下：

<1>用于分化评价(differential evaluation)卢立康唑晶体的方法，包括：

通过使用卢立康唑晶体的表面自由能和表面自由能的极性分量的比例 作为指标来对晶体进行评价，其中如果表面自由能较小且极性分量的比例较 低，则所述晶体被评价为是稳定的。

<2>如<1>中定义的方法，其中所述表面自由能不超过28mJ/m²。

<3>如<1>或<2>中定义的方法，其中表面自由能的极性分量的比例不 超过35％。

<4>如<1>至<3>中任一项定义的方法，其中评价所述晶体是否适用于 固体药物制剂。

<5>根据<1>至<4>中任一项定义的方法被评价为高度稳定的晶体。

<6>卢立康唑晶体，其满足以下条件1至4：

(1)晶体的表面自由能的极性分量的比例不超过31％；

(2)晶体的表面自由能的色散分量不小于18mJ/m²；

(3)晶体的表面自由能的极性分量不超过8.2mJ/m²；以及

(4)晶体的表面自由能不超过27.4mJ/m²。

<7>药物组合物，其包含含有如<5>或<6>中定义的晶体的卢立康唑。

<8>药物组合物，其包含如<7>中定义的卢立康唑，其中所述药物组合 物为固体药物制剂。

<9>药物组合物，其包含如<7>或<8>中定义的卢立康唑，其中所述药 物组合物含有适于稳定所述晶体的药物制剂成分。

<10>制备药物组合物的制备方法，所述药物组合物包含卢立康唑，所 述方法包括共混根据<1>至<4>中任一项定义的分化评价方法被评价为高度 稳定的晶体的步骤。

<11>药物组合物，其包含通过如<10>中定义的制备方法制备的卢立康 唑。

发明的有益效果

根据本发明，可提供抑制卢立康唑由于例如湿度和光的任何影响而形成 任何异构体的方法。换言之，可提供改善稳定性的方法。

附图说明

图1显示粉末X射线衍射测量的结果。

图2显示DSC(差示扫描量热法)的结果。

图3显示表面张力的概念。

图4显示用于测量实施例1的接触角θ的装置的图。

具体实施方式

在本说明书中使用的缩写解释如下：

γs：表面自由能；

γs^d：表面自由能的色散分量；

γs^p：表面自由能的极性分量；

γs^p/γs：表面自由能的极性分量的比例。

<1>本发明的分化评价方法

本发明的分化评价方法立足于对卢立康唑晶体的稳定性进行分化评价 的方法，其特征在于测量卢立康唑晶体的表面自由能以基于表面自由能的大 小和表面自由能的极性分量的比例来评价稳定性是低还是高。就上述的分化 评价中的稳定性而言，将卢立康唑的异构体和类似物的含量的变化，特别是 其含量的增量(量的增加)用作指标。卢立康唑的异构体优选示例为如上所述 的SE异构体和Z异构体。此外，本发明的发明人注意到了酰胺形式，其看 上去依赖于与卢立康唑药物制剂相关的所选择的溶剂的类型，并且其是不同 于SE异构体和Z异构体的类似物。鉴于活性低，酰胺形式也不是优选的， 因此其用作上述的分化评价中稳定性的指标。

酰胺形式

卢立康唑，即本发明的分化评价方法的标的，是由晶体组成的活性药物 成分。根据单晶体(单晶)X-射线衍射分析，晶体的结构依赖于基本上具有以 下数值的晶系、空间群、晶格常数，以及R因子。目前，未发现与卢立康唑 相关的不同于以下晶系的任何形式，估计不存在多晶型物。

晶系：单斜；空间群：P2₁；晶格常数：β＝95.917(9)°；R因子：R＝0.046，Rw＝0.047。

本发明的发明人注意到Z异构体、SE异构体和酰胺形式的稳定性，尤 其是时间依赖性变化随与如上所述的卢立康唑的单一晶系相关的制备方法 而不同。关于依赖于制备方法的稳定性差异源自何处已经作出了勤勉的研 究。出人意料的是，已经发现晶体的表面自由能随制备方法和/或条件的任 何轻微或细微差异而变化。基于上述知识形成了本发明。

晶体的表面自由能的测量可依据常规方法进行。例如，关于晶体的接触 角，其可经由液体渗透率(透过率)测量(装置的机器类型：Processor  Tensiometer K12,制造商：KRUSS GmbH)，使用表面自由能、表面自由能的 色散分量和表面自由能的极性分量是已知的若干溶剂进行测量，由此可通过 应用Owens、Wendt、Rabel和Kaelble模型由它们进行计算。在该方法中用 于测量的优选溶剂可以适当地举例为例如，正己烷、四氯乙烷、苯、硝基苯、 1-硝基丙烷和水。对于上述的方法，可参考例如日本专利申请公开 2010-183064中所述的方法。

换言之，根据之后所述的实施例，在潮湿的条件下，卢立康唑晶体的表 面自由能的极性分量的比例(％)和Z异构体的形成速率之间存在着如下关 联：y＝0.017x+0.03的线性回归，校正系数为0.9。此外，表面自由能的极 性分量的比例在44％和31％之间时存在Z异构体的出现(形成)速率的显著不 同。已经显示，极性分量的比例优选不超过35％，且更优选不超过31％。

此外，表面自由能的色散分量和Z异构体的形成速率之间也存在着关 联：y＝-0.009x+0.25的线性回归，校正系数为0.9。表面自由能的色散分量 在18.4mJ/m²和16.1mJ/m²之间时存在Z异构体的形成速率的显著不同。所 述值优选不小于17mJ/m²，且更优选不小于18mJ/m²。

极性分量和Z异构体的形成速率之间也存在着关联：y＝0.006x+0.03 的线性回归，校正系数为0.9。在值8.2mJ/m²至12.7mJ/m²之间时存在Z异 构体的形成速率的显著不同。所述值优选不超过8.5mJ/m²，且更优选不超 过8.2mJ/m²。

表面自由能和Z异构体的形成速率之间也存在着关联：y＝0.012x- 0.255的线性回归，校正系数为0.9。就所述值而言，在值27.4mJ/m²和28.8 mJ/m²之间时存在Z异构体的形成速率的显著不同。所述值优选不超过28 mJ/m²，且更优选不超过27.4mJ/m²。

换言之，关于晶体的表面自由能，表面自由能自身、表面自由能的色散 分量、表面自由能的极性分量和表面自由能的极性分量的比例中任何一种都 可用作分化评价的指标。优选的是将它们全部考虑进去进行所述评价。

换言之，优选的条件是以下条件(1)至(4)，其与晶体的稳定性相关，尤 其与为了提供固体药物制剂的晶体的稳定性相关。当满足所有条件时，晶体 被评价为尤其优选的。

(1)晶体的表面自由能的极性分量的比例不超过31％；

(2)晶体的表面自由能的色散分量不小于18mJ/m²；

(3)晶体的表面自由能的极性分量不超过8.2mJ/m²；以及

(4)晶体的表面自由能不超过27.4mJ/m²。

可评价并证实，具有上述的表面自由能特性的卢立康唑晶体由于实行了 本发明的分化评价方法而被选择出来。

晶体中表面自由能的上述条件根据例如晶体的形成方式而变化，甚至是 在用于重结晶的溶剂相同的情况下也是如此。因此，优选的是针对每种晶体 进行测量以判断或鉴别所述晶体是否适于或不适于用作药物或药品的活性 药物成分。所述差别明显地存在于重结晶溶剂之间。然而，其他因素也发挥 相当重要的作用。

换言之，举例说明用于制备本发明的药物组合物的优选的制备方法，从 而使得制备通过以下方式进行：将被评价为高度稳定的晶体进行共混，其中 所述晶体是依据本发明的分化评价方法评价的。

<2>本发明的晶体

本发明的晶体在于卢立康唑晶体，其特征在于所述晶体依据上述的本发 明的分化评价方法被评价为高度稳定的。优选可用作本发明的晶体的那些晶 体满足了以下条件的任何一项。满足以下所有条件的那些晶体在本发明中是 特别优选的。

(1)晶体的表面自由能的极性分量的比例不超过31％；

(2)晶体的表面自由能的色散分量不小于18mJ/m²；

(3)晶体的表面自由能的极性分量不超过8.2mJ/m²；以及

(4)晶体的表面自由能不超过27.4mJ/m²。

满足上述条件的本发明的晶体显示了这样的特征：当晶体以固态形式储 存时，Z异构体的形成速率低，晶体稳定性高，甚至是在高湿度的情况下也 是如此。因此，本发明的晶体优选用作呈固态形式且暴露于高湿度的药物制 剂的活性药物成分。所述呈固态形式且暴露于高湿度的药物制剂的优选实例 为例如，口服给药药物制剂(包括例如，片剂、粉末剂、胶囊剂和颗粒剂)、 吸入药物制剂、阴道片剂药物制剂和阴道栓剂药物制剂。

<3>本发明的药物组合物

本发明的药物组合物特征在于，所述药物组合物含有如上所述的本发明 的晶体。当本发明的药物组合物为固体药物制剂时，本发明的晶体的含量优 选为按质量计5至95％，更优选按质量计10至90％，更优选按质量计20 至80％。出于以下原因，考虑到本发明的药物组合物的特性，本发明的药物 组合物优选为固体药物制剂。换言之，优选甚至在液体药物制剂情形中，所 述晶体在储存期间可维持稳定直到生产。然而，在固体药物制剂的情形中， 药物制剂的稳定性也得到改善。

本发明的药物组合物可含有不同于如上所述的本发明的晶体的用于普 通药品(药物制剂)的任意成分。上述的任意成分的优选实例为例如，赋形剂、 粘合剂、崩解剂、分散剂、味道/气味矫正剂、增容剂(extending agent)、包 衣剂、增塑剂和润滑剂。本发明的药物组合物可依照常规方法通过处理必要 成分和任意成分来制备。例如，在具有颗粒剂形式的药物组合物的情形中， 颗粒可如下形成：利用流化(粉末)床，使用例如本发明的晶体、赋形剂、味 道/气味矫正剂和粘合剂，接着过筛、分级(进行分级)并包装。在片剂的 情形中，可对分级的颗粒进行片剂制造(压片)。

考虑到稳定作用的进一步改善，可在本发明的药物组合物中包含优选稳 定晶体的药物制剂成分。

通过利用卢立康唑的特征，本发明的药物组合物优选用于治疗或治愈由 任何真菌引起的疾病或防止所述疾病的恶化。由任何真菌引起的疾病的实例 为深部霉菌病(真菌疾病)，如由真菌引起的肺炎和阴道炎；脚癣如脚气； 体癣如念珠菌病和花斑癣，和硬角蛋白部分的毛癣菌病如甲癣。对于本发明 的药物组合物，以下给药方案是优选可用的。换言之，就给药途径而言，优 选的实例为例如，口服给药、阴道给药、经气管吸气或吸入给药，和通过注 射给药。对剂量而言，优选每天使用10至10000mg。在一些情形中剂量因 给药途径而不同。可参考通常用于由任何真菌引起的疾病的卢立康唑的使用 量。

如上获得的本发明的药物组合物具有这样的特征：Z异构体的形成速率 低，药物组合物稳定，甚至当药物组合物暴露于高的湿度时也是如此。

实施例

在下文，本发明将更详细地进行说明，其通过实施例来举例说明。然而， 本发明不限于下文所述的实施例。

<实施例1>

在多种条件下对卢立康唑进行重结晶以获得不同状态的晶体。针对这些 晶体进行粉末X射线衍射测量(装置的机器类型：XRD-DSCII，制造商： Rigaku Corporation,条件：X射线源：CuKα，测量温度：室温，管电压：40 kV，管电流：40mA，2θ:5至35°,步距角：0.05°)。因此，衍射峰的衍射角 2θ的位置在与它们相关的所有图中都是相同的(参见图1)。此外，在DSC 中峰也是单一的(装置的机器类型：DSC7,制造商：PerkinElmer)，并且观察 到熔点接近149℃(参见图2，从上至下依次显示的为：用含水乙醇(25％)重 结晶的晶体，用含水乙醇(50％)重结晶的晶体，用含水乙醇(75％)重结晶的晶 体，以及用乙酸乙酯/正己烷重结晶的晶体)。根据这些结果，应知晓其晶体 形式是相同的，并且也不存在任何溶剂合物。

关于表面自由能，接触角θ是依据Washburn方程由液体渗透到粉末中的 渗透率(透过率)计算的，所述渗透率(透过率)是通过液体渗透率(透过率)测量 装置(装置的机器类型：Processor Tensiometer K12,制造商：KRUSS GmbH) 获得的。关于表面自由能，存在图3所示的Young方程的概念。腔室中的液 体渗透到粉末中的渗透率(透过率)是通过使用图4所示的腔室管(chamber  tube)测量的。接触角可以利用Young方程从该结果计算。Washburn方程由 以下方程1表示。

$v=\frac{l^2}{t}=\frac{{\gamma }_L·r·\cos \theta }{2\eta }$方程1(Washburn方程)

若将该方程转换为每单位时间渗透到粉末中的溶剂的重量，则提供以下 方程2。

$v=\frac{w^2}{t}=\frac{{\gamma }_L·c·{\rho }^2·\cos \theta }{\eta }$方程2

接触角θ通过使用溶剂经测量渗透率(透过率)进行确定的，其中对于所 述溶剂，液体的表面张力(γ_L)、密度(ρ)和粘度(η)是已知的。表面自由能的极 性分量和色散分量是根据Owens-Wendt-Rabel-Kaelble方法通过使用由此确 定的θ来计算的。换言之，假设表面自由能由非极性色散分量γ^d和极性分量γ^p组成，则提供了以下方程。

γ_S=γ_S^d+γ_S^p

γ_L＝γ_L^d+γ_L^p

${\gamma }_{\mathrm{SL}}={\gamma }_S+{\gamma }_L-2\sqrt{{{\gamma }_S}^d·{{\gamma }_L}^d}-2\sqrt{{{\gamma }_S}^p·{{\gamma }_L}^p}$方程3

若Young方程(其适用液体的表面张力、固体的表面张力和固体-液体界 面张力)用上述替换，则获得以下方程。

$\frac{1+\cos \theta }{2}·\frac{{\gamma }_L}{\sqrt{{{\gamma }_L}^d}}=\sqrt{{{\gamma }_S}^p}·\sqrt{\frac{{{\gamma }_L}^p}{{{\gamma }_L}^d}}+\sqrt{{{\gamma }_s}^d}$方程4

通过使用具有已知γ_L、γ_L^d、γ_L^p的数种溶剂确定接触角θ并对其进行作图， 由此可从斜率确定γ_S^p，以及从截距确定γ_S^d。正己烷、四氯化碳、苯、1-硝基 丙烷和水用作已知溶剂。其γ_L、γ_L^d、γ_L^p值示于下表1中。

表1

通过利用上述内容，计算通过以下方法制造的样品(标本)的表面自由 能、表面自由能的色散分量、表面自由能的极性分量和极性分量相对于表面 自由能的比例(％)。

<制备实施例1>

在加热的同时将卢立康唑溶于乙醇中，向其中逐渐加入乙醇的1/3量的 水，接着温和冷却，获得晶体1(乙醇/水(75:25)，未粉碎)。

<制备实施例2>

用玛瑙研钵将晶体1磨碎或粉碎，历时3分钟，获得晶体2(乙醇/水 (75:25)，粉碎3分钟)。

<制备实施例3>

在加热的同时将卢立康唑溶于乙醇中，向其中快速加入与乙醇相同量的 水，接着快速冷却，获得晶体3(乙醇/水(50:50))。

<制备实施例4>

在加热的同时将卢立康唑溶于乙酸乙酯中，向其中快速加入与乙酸乙酯 相同量的正己烷，接着快速冷却，获得晶体4(乙酸乙酯/正己烷)。

针对晶体1至4计算的表面自由能、表面自由能的色散分量、表面自由 能的极性分量和极性分量相对于表面自由能的比例(％)，示于表2中。

表2

针对晶体1至4进行严格的应激条件下的储存试验。换言之，将每种样 品悬浮于水中(浸润条件或潮湿条件)，将其在80℃暴露于6000lx的光6小 时，接着经过滤收集并干燥。之后，测量并计算卢立康唑的Z异构体相对于 卢立康唑的加入量的比例。测量通过HPLC进行。HPLC条件如下。

(HPLC条件)

柱：CHIRALCEL OD-RH 4.6x 150mm,柱温：35℃,流动相：甲醇/1.8％ 六氟磷酸钾的水溶液的混合溶液(83:17,v/v),流速：0.56mL/min.,检测：295 nm。

结果示于表3中。

表3

当对数据进行统计学处理时确认了以下事实。

1)在潮湿的条件下，在与表面自由能相关的极性分量的比例(％)和Z异 构体的形成速率之间存在着关联：y＝0.017x+0.03的线性回归，校正系数 为0.9。这一事实意味着，极性分量的比例越高，Z异构体的形成量越大。

2)在色散分量和Z异构体的形成速率之间存在着关联：y＝-0.009x+ 0.25的线性回归，校正系数为0.9。这一事实意味着，表面自由能的色散分 量越大，Z异构体的形成量降低地越多。

3)在极性分量和Z异构体的形成速率之间存在着关联：y＝0.006x+0.03 的线性回归，校正系数为0.9。这一事实意味着，表面自由能的极性分量越 大，Z异构体的形成量增加地也越多。

4)在表面自由能和Z异构体的形成速率之间存在着关联：y＝0.012x- 0.255的线性回归，校正系数为0.9。这一事实意味着，表面自由能越大，Z 异构体的形成量增加地也越多。

<实施例2>

片剂1和片剂3是通过使用实施例1的晶体1(制备实施例1)和晶体3 (制备实施例3)制备的。换言之，片剂通过以下方式制备：依据直接片剂制 备(压片)方法，将制剂成分混合，然后在5t/g片剂制备(压片)压力下对200mg 混合物进行片剂制备(压片)。

表4

将片剂1和片剂3在对应于100％湿度的条件下储存24小时，同时在 80℃暴露于光(6000lx)，以便在严格的应激测试下进行储存试验。进行应激 测试后，每片片剂的Z异构体的形成量和SE异构体的形成量经HPLC进行 定量测量。结果示于表5中。任何数字值表示相对于加入的晶体按质量计的 百分数(％)。因此，就Z异构体而言发现了与所述晶体相同的趋势。发现的 所述趋势为，就所含晶体的表面自由能或表面自由能的极性分量较大的片剂 而言，Z异构体的形成量增加的更多。另一方面，就SE异构体而言，发现 的趋势是所述晶体未观察到的并且不同于所述晶体观察到的趋势。已经揭 示，就所含晶体的表面自由能较大或表面自由能的极性分量较大的片剂而 言，所述形成增加地更多。

针对SE异构体，以针对Z异构体相同的方式，在严格的应激测试下就 所述晶体进行储存测试。结果，未观察到因晶体的不同形成量有任何差异。 换言之，针对晶体自身而言未观察到SE异构体的趋势。这表明，与晶体自 身相比，在与药物制剂相关的那些情形中，稳定性可能更受到抑制。反之， 这也意味着就固体药物制剂而言，重要的是维持与晶体有关的更稳定的形 式。

表5

工业应用

本发明可应用于药学。