公开/公告号CN106232143A
专利类型发明专利
公开/公告日2016-12-14
原文格式PDF
申请/专利权人 巴利阿里群岛大学;
申请/专利号CN201580015787.1
申请日2015-03-31
分类号A61K45/06;A61K36/45;A23L33/105;A23L33/175;A61P13/12;A61P13/04;A61K33/20;A61K31/6615;A61K31/44;A61K31/195;
代理机构北京纪凯知识产权代理有限公司;
代理人赵蓉民
地址 西班牙巴利阿里自治区
入库时间 2023-06-19 01:08:44
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-11-12
授权
授权
2017-05-03
实质审查的生效 IPC(主分类):A61K45/06 申请日:20150331
实质审查的生效
2016-12-14
公开
公开
技术领域
本发明涉及至少一种尿酸化剂与至少一种磷酸钙结晶抑制剂的单独、依序或同时的组合的用途，其用于尿液酸化，并且因此预防产生磷酸钙过饱和和随之发生的肾结石的pH。
背景技术
尿液酸化不是一轻松的任务并且当今众所周知如量为约1克/天的氯化铵或精氨酸的物质能够降低尿pH值。这是因为其充当氢离子到肾单位的载剂，在肾单位中其被释放并且从而酸化尿液。继续使用这些产物的主要问题是在极长的时间段期间其当被消耗时不再有效。也已知食用浆果(如蓝莓)使尿液显著酸化，其中优势在于这种作用得以维持，甚至当食用浆果的时间延长时仍如此。酸化过程的准确机制并不已知，但已经鉴别出可以带来这种酸化能力的这种果实的一些组分(Raz R，Chazan B，Dan M.蔓越橘果汁和尿道感染(Cranberry Juice and Urinary Tract Infection).《临床感染性疾病(Clin InfectDis)》2004；38(10)：1413-1419)。
现在已知针对高于6.2的尿pH值，人类尿液相对于磷酸钙始终是过饱和的，所述磷酸钙可以结晶为透钙磷石(动力学上有利的形式)或羟基磷灰石(热力学上稳定的形式)。这些高尿pH值有时与严格的素食性饮食的食用、碳酸饮料的过量摄取或解酸剂的食用相关。由于这个原因，改变这些习惯有时可以足以预防这些高尿pH值，但令人遗憾地在多数情况下其并未实现。另一方面，在肾单位水平下氢离子的机制也改变，称为肾管酸中毒，其阻止酸化尿液，这是为何这些个体的尿液pH持续地高于6的原因，并且在这些情况下意图酸化尿液的所有程序均失败(Rodriguez Soriano J.肾管酸中毒：临床实体(Renal tubularacidosis：the clinical entity).《美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol)》2002；13：2160-2170)。
磷酸钙晶体在过饱和尿液中的形成，即pH值高于6.2，也取决于结晶抑制剂的存在。在这种情况下，已描述具有这种能力的若干物质，其中值得注意的是柠檬酸酯、焦磷酸酯以及植酸酯(16-18)。在这些物质中，仅柠檬酸酯和植酸酯可以口服投予，因为焦磷酸酯在胃中水解并且因此其不按原样吸收(Grases F，Ramis M，Costa-Bauzá A.与其它聚磷酸酯的作用相比，植酸酯和焦磷酸酯对透钙磷石和羟基磷灰石结晶的影响(Effects ofphytate and pyrophosphate on brushite and hydroxyapatitecrystallization.Comparison with the action of other polyphosphates.)《泌尿科学研究(Urol Res)》2000；28：136-140)。除是结晶抑制剂以外，柠檬酸酯是极有效的尿碱化，因此，除了患有肾管酸中毒的具有特定治疗的患者以外，由于柠檬酸酯不能降低尿液pH，其将不适用于问题由高水平的尿pH造成的患者。因此，在目前可以口服递送的结晶抑制剂中，剩下的只有植酸酯。众所周知植酸的离子物质(植酸根)具有抑制生物体液中钙盐的产生的能力，降低罹患钙肾结石(Grases F，Isern B，Sanchis P，Perello J，Torres JJ，Costa-Bauza A.在形成肾结石中植酸酯充当抑制剂(Phytate acts as an inhibitor information of renal calculi).《生物科学前沿杂志(Front Biosci)》2007；12：2580-2587)和罹患其它病理性钙化(Grases F，Sanchis P，Perello J，Isern B，Prieto RM，Fernandez Palomeque C，Torres JJ.结晶抑制剂对通过维生素D诱导的血管钙化的影响.史泊格-多利大鼠中的初步研究(Effect of crystallization inhibitors on vascularcalcifications induced by Vitamin D.A pilot study in Sprague-Dawley rats)《循环杂志(Circ J)》2007；71(7)：1152-1156)的风险。又已知发现于哺乳动物的组织和体液中的植酸酯主要来自饮食。
在一些情况下，非感染性磷酸盐肾结石还可以与高钙尿相关。对这种结石的预防性治疗主要基于实施膳食测量以降低尿pH。由于这个原因，建议降低对蔬菜的过量食用，避免柑桔类，避免碳酸饮料和解酸剂，增加动物蛋白质的摄取并且食用蓝莓。如果其也与高钙尿相关，那么取决于高钙尿的类型，其必须经过适当地处理。
除与磷酸盐结石的发生相关以外，尿液中磷酸钙晶体的存在可以经由异相成核机制诱导产生草酸钙结石(明显‘纯’)，并且形成混合的草酸钙/磷酸钙肾结石。
因而存在对能够以有效并且受控方式降低尿液的pH以防止磷酸钙过饱和以及伴随其的结石的需求。
本发明描述
本发明提供一种用于通过组合使用尿酸化剂和钙盐的结晶抑制剂来治疗并且预防磷酸钙或磷酸钙诱导的草酸钙结石的方法。这两种类型化合物的组合产生协同作用，其能够增加磷酸钙沉淀所消耗的时间、形成肾结石的第一阶段。
如通过所提供的实验证据所证明，可以推断出对于相同量的抑制剂，其抑制能力通过降低介质的pH显著增加，这是迄今为止未知的一个事实；并且证实尿酸化与结晶抑制之间存在协同作用。考虑到这种作用，为防止磷酸钙盐的形成，尿液酸化剂可以连同钙盐的结晶抑制剂同时或依序、分开或以单一组合物形式投予到患者。
因此，在第一方面中，本发明涉及包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造药剂。
本发明的另一个方面涉及包含与至少一种磷酸钙结晶抑制剂依序、同时或分开组合的至少一种尿酸化剂的制剂的用途，其用于制造供治疗或预防肾结石用的药剂。
术语尿酸化剂提及口服供应时降低尿pH值的目前已知的所有那些物质。其中当今最为已知并且最通常使用的是蓝莓(呈粉末状形式、萃取或干燥形式)、氯化铵以及精氨酸氯化物。所使用的氯化铵和精氨酸氯化物的剂量是200毫克/天到3000毫克/天。
术语‘肾结石’、‘尿石病’或‘肾结石’提及因在肾脏或尿道(输尿管、膀胱)内部存在结石而造成的失调症。肾结石由尿液中普通的物质(钙盐、尿酸、胱氨酸等)组成，所述物质由于各种原因已经浓缩并且沉淀，形成更大或更小尺寸的片段。
术语‘磷酸钙晶体’或‘磷酸钙结石’包括暗示/诱导涉及这种物质的尿液中固体沉淀的形成的所有所述过程或条件。
在一个优选实施例中，尿酸化剂选自植物物种越橘属(Vaccinum)的一部分或萃取物、药学上可接受的铵盐、精氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、半胱氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、非那吡啶(phenazopyridine)或其药学上可接受的盐中的任一种或其混合物。
在一个更优选实施例中，尿酸化剂选自蔓越橘、氯化铵、L-精氨酸、L-半胱氨酸或其混合物。
在另一个优选实施例中，结晶抑制剂是植酸或其药学上可接受的盐中的任一种。
在本发明中，‘植酸酯(phytate)’或‘肌醇六磷酸酯(myo-inositol-hexaphosphate)’理解为下式的分子：
和其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐包括(但不限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐以及钙-镁盐。出于本发明的目的，植酸和/或其药学上可接受的盐可以按游离形式作为纯物质、含有其的植物物种的萃取物(例如糙米的萃取物)而使用，或由含有其的植物物种携带，如小麦、燕麦、大豆、苦杏仁、槐豆等谷粒或果实的胚芽或外部部分。
在一个优选实施例中，植酸的药学上可接受的盐选自植酸钠、植酸钾、植酸钙、植酸镁、植酸锌、植酸钙-植酸镁或其的组合。
在一个更优选实施例中，植酸或其盐来源于富含植酸或其盐的植物物种的一部分，或来源于所述物种的植物萃取物。
在另一个优选实施例中，药剂呈适用于口服、肠胃外、肠内或静脉内投药的形式。
在另一个优选实施例中，其是经磷酸钙诱导的草酸钙肾结石。
在另一个优选实施例中，肾结石是通过磷酸钙诱导的草酸钙/磷酸钙的混合物。
本发明的另一个方面提及包含至少一种尿酸化剂和至少一种磷酸钙结晶抑制剂的组合物。
在一个优选实施例中，包括于组合物中的尿酸化剂选自植物物种越橘属的一部分或萃取物、药学上可接受的铵盐、精氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、半胱氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、非那吡啶或其药学上可接受的盐中的任一种、甲硫氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种或其混合物。
在一个更优选实施例中，包括于组合物中的尿酸化剂选自蔓越橘、氯化铵、L-精氨酸、L-半胱氨酸或其混合物。
在另一个优选实施例中，包括于组合物中的结晶抑制剂是植酸或其药学上可接受的盐中的任一种。
在一个更优选实施例中，包括于组合物中的植酸的药学上可接受的盐选自植酸钠、植酸钾、植酸钙、植酸镁、植酸锌以及植酸钙-植酸镁。
在另一个优选实施例中，包括于组合物中的植酸或其盐来源于富含植酸或其盐的植物物种的一部分，或来源于所述植物物种的植物萃取物。
在另一个优选实施例中，本发明的组合物包含20到40重量％的尿酸化剂和15到30重量％的结晶抑制剂。本发明的组合物的非限制性实例是以下：
组合物1
组合物2
组合物3
组合物4
在另一个优选实施例中，组合物是医药组合物或营养食品或功能性食品。
在本发明中，‘营养食品’或‘功能性食品’理解为对健康具有有益作用的食品。以相同方式，术语营养食品可以应用到来源于常见食品的萃取物或化合物。带有营养食品特性的食品的实例是橄榄油、红酒、椰菜、大豆等。营养食品通常用于营养混合物并且用于医药工业。以与可以分类为营养食品的一些食品相同的方式，一些营养补充剂也分类为例如来源于鱼油和一些蔬菜的脂肪酸(如Ω-3)或抗氧化剂以及维生素。
本发明的另一个方面涉及上文所描述的组合物于制备药剂中的用途。
本发明的另一个方面涉及上文所描述的组合物用于治疗和/或预防肾结石的用途。
本发明的另一个方面涉及一种包含至少一种尿酸化剂和至少一种磷酸钙结晶抑制剂的试剂盒。
在一个优选实施例中，包括于试剂盒中的尿酸化剂选自植物物种越橘属的一部分或萃取物、药学上可接受的铵盐、精氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、半胱氨酸或其药学上可接受的盐中的任一种、非那吡啶或其药学上可接受的盐中的任一种。
在另一个优选实施例中，包括于试剂盒中的尿酸化剂选自蔓越橘、氯化铵、L-精氨酸、L-半胱氨酸或其混合物。
在另一个优选实施例中，包括于试剂盒中的结晶抑制剂是植酸或其药学上可接受的盐中的任一种。
在一个更优选实施例中，包括于试剂盒中的植酸的药学上可接受的盐选自植酸钠、植酸钾、植酸钙、植酸镁、植酸锌以及植酸钙-植酸镁。
在另一个优选实施例中，植酸或其盐来源于富含植酸或其盐的植物物种的一部分，或来源于所述植物物种的植物萃取物。
本发明的另一个方面提及用于治疗或预防肾结石的上文所描述的组合物。
本发明的另一个方面提及一种用于治疗或预防肾结石的方法，其包含将至少一种尿酸化剂和至少一种磷酸钙结晶抑制剂分开地或共同于相同组合物中同时或依序投予到有需要的个体。
尿酸化剂和磷酸钙结晶抑制剂的组合可以按固体形式(包括颗粒、粉剂或栓剂)或按液体形式(如溶液、悬浮液或乳液)投予。反过来，其可以按原样或在经历如杀菌、添加防腐剂、添加稳定剂或添加乳化剂的操作之后投予。
尿酸化剂和磷酸钙结晶抑制剂的共投予可以与一种或多种经由所选择的投药途径促进其吸收的化合物组合。因此，其可以与乳糖、蔗糖、滑石、硬脂酸镁、纤维素、钙盐、明胶、脂肪酸以及与其它类似物质一起投予。
可以用于所述组合物的药学上可接受的佐剂和媒剂是本领域的技术人员已知的并且通常用于制备治疗性组合物的佐剂和媒剂。
对于疗法中的应用，尿酸化剂和磷酸钙结晶抑制剂将优选地呈药学上可接受或基本上纯的形式，也就是说，具有药学上可接受的纯度的水平，不包含普通医药添加剂，如稀释剂和载剂，并且不包括在普通给药水平下视为有毒的物质。活性成分的纯度水平优选地高于50％、更优选地高于70％并且再更优选地高于90％。在一个优选实施例中，其是高于95％的式(I)化合物或其盐或溶剂合物。
在整个描述和权利要求中，词语‘包含’和其变化形式并不意图排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。对于本领域的技术人员，本发明的其它目标、优势以及特征将从本发明的描述和实践中部分地变得显而易见。以下实例和图以说明方式提供，并且并不意图是本发明的限制。
图式简要说明
图1.其展示在人工尿液中在不同pH和植酸酯浓度下，15mM磷酸和3mM钙溶液的诱导时间(以分钟为单位)的图形表示。
图2.其展示根据pH，诱导时间(以分钟为单位)相对于植酸酯浓度(μM)的图形表示。
实例
接着，将借助于本发明人进行的测试来说明本发明，所述测试展现了本发明的产物的有效性。
实例1：测量磷酸钙结晶的时间
在不同pH和植酸酯浓度下，从人工尿液中的15mM磷酸根离子和3mM钙离子溶液计算磷酸钙结晶的诱导时间。由于展示镁离子是磷酸钙结晶抑制剂，因此人工尿液不具有镁。表1展示所述诱导时间，如其可以被清晰地看到(图1)，其随着pH的降低而增加并且随着植酸酯浓度的增加而增加。因此，在pH 6.75下时，磷酸钙溶液(无抑制剂)花费1分钟来结晶，在1μM植酸酯下其花费2分钟(对于1μM植酸酯，在这一pH值下诱导时间的延迟是1分钟)。但是，当pH降低到6.60时，磷酸钙溶液(无抑制剂)花费6分钟来结晶，而在1μM植酸酯下其花费33分钟(对于1μM植酸酯，在这一pH值下诱导时间的延迟是27分钟)。因此，对于相同量的抑制剂，当溶液的pH值降低时，结晶时间显著增加。
表1：在人工尿液中在不同pH和植酸酯浓度下，15mM磷酸和3mM钙溶液的诱导时间(以分钟为单位)。
机译： 尿酸化剂和结晶抑制剂的组合制剂及其在治疗或预防肾结石性磷酸盐或磷酸钙诱导中的应用
机译： 用于治疗或预防磷酸盐或磷酸钙诱导的肾性岩性肾性岩性的尿液酸化剂和结晶抑制剂及其应用的组合制剂及其应用
机译： 尿酸化剂和结晶抑制剂的组合制剂及其在治疗或预防肾脏磷酸盐结石或磷酸钙诱导的结石中的应用（由Google Translate进行机器翻译，无法律约束力）
