法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-06-02
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07C231/10 授权公告日:20180817 终止日期:20190608 申请日:20160608
专利权的终止
2018-08-17
授权
授权
2017-02-01
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C231/10 申请日:20160608
实质审查的生效
2017-01-04
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种水相制备N-芳基叔酰胺的方法，具体地说，涉及一种取代米氏酸与N-芳基仲胺在水相中无外加催化剂直接转化制备N-芳基叔酰胺的方法。
背景技术
酰胺作为优势结构模块广泛存在于蛋白质等生物分子，天然产物，上市药物和各类中间体，是一类最基本的有机官能团。因此，其合成一直引起化学家们的广泛关注，并已获得了很大的进展。一般地，通过羧酸或其衍生物与胺缩合制备酰胺（Taylor, J. E. andS. D. Bull. 6.11 N-Acylation Reactions of Amines A2 - Knochel, Paul.Comprehensive>. Amsterdam, Elsevier,2014,427-478；Valeur, E. and M. Bradley, Amide bond formation: beyond the mythof coupling reagents. Chem.>. 2009, 38(2):>J. Am. Chem. Soc.,>133,>Chem. Commun.,>48,7085-7087），但需要使用酸性铜盐催化剂或化学计量的其他活化试剂，且硫羧酸具有臭味和强酸性，易被空气等氧化成二硫化物。最近硫羧酸盐如钾盐亦被用来与胺缩合制备酰胺（H.>ACS Catal,>6,>
本发明所公开的方法克服了现有技术中需要采用酰氯、酸酐、脱水偶联试剂、有机溶剂或金属催化剂等不足，具有以下优点：1）以取代米氏酸为酰化剂，避免了预活化羧酸或使用脱水偶联试剂；2）取代米氏酸的易制备性，避免了使用某些难以获取或昂贵的羧酸及活化衍生物；3）以水为溶剂，避免了使用有毒的有机溶剂；4）无酸、碱和金属催化剂，避免了酸碱对敏感基团和设备的影响及金属离子在产品中残留。本发明公开的合成方法将在制备N-芳基叔酰胺，特别是复杂羧酸的N-芳基叔酰胺工业化生产中发挥重要作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、工艺简单、无催化剂参与的水相酰基化制备N-芳基叔酰胺的方法。
本发明所提供的水相制备N-芳基叔酰胺的方法，以水为溶剂，取代米氏酸与N-芳基仲胺于80-100oC反应1-10小时，得到N-芳基叔酰胺；所述取代米氏酸与N-芳基仲胺的摩尔比为1:10~10:1，所述取代米氏酸或N-芳基仲胺的反应浓度为0.5~4>
在上述方法中，所述的取代米氏酸如式II所示，所述的N-芳基仲胺如式III所示：
其中， Ar为芳基；R1为氢，烷基；R2为烷基，芳基；
本发明的特点是：以易得的取代米氏酸（式II所示化合物）与N-芳基仲胺（式III所示化合物）在水溶液中发生亲核开环反应，然后脱羧，得到目标物（式I所示化合物）；其工艺可以是开环与脱羧两步反应一步操作完成，也可以是先开环制得羧酸，然后升温脱羧分两步操作完成；避免了预活化羧酸或使用脱水试剂，避免了使用某些难以获取或昂贵的羧酸及活化衍生物，避免了使用有毒的有机溶剂，避免了重金属离子残留在产品中。
下面结合具体实例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1、以5-苄基米氏酸与N-甲基苯胺反应制备N-甲基-N-苯基-3-苯丙酰胺为例说明反应操作并检测不同溶剂对偶联反应的影响（以式所示I-1化合物为例）
将5-苄基米氏酸(0.5 mmol)与N-甲基苯胺(0.5 mmol)的无溶剂或不同反应溶剂（0.5mL）（水，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈）反应体系，于特定温度（如表1）反应8小时。往反应液中依次加入水、乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠容易洗涤乙酸乙酯层三次，有机溶液层经无水硫酸钠干燥、过滤、除去溶剂，得到酰胺。计算分离收率如表1所示，其中，以水为溶剂目标产物酰胺的收率获得最高值，为98%，选择水为最佳溶剂。
近白色液体，13C>3)>
表1 不同反应溶剂对酰化反应的影响
实施例2、反应温度对本发明的酰化反应的影响
除反应温度不同（80℃、85℃、90℃、95℃、100℃）外，其他反应条件均与实施例1相同，检测反应温度对偶联反应收率的影响。反应结束后，目标酰胺的分离收率测定结果如表2所示，表明随着反应温度的升高，酰化反应的收率达到最佳值，将最佳反应温度定为100℃。
表2 不同温度对酰化反应的影响
实施例3、水用量对本发明的酰化反应的影响
除水用量不同外，其他反应条件均与实施例1相同，检测反应浓度对酰化反应收率的影响。反应结束后，目标酰胺的分离收率测定结果如表3所示，表明随着浓度的变化，收率存在一个最大值，将最佳反应浓度定位2>
表3 不同浓度对酰化反应的影响
实施例4、5-苄基米氏酸与N-甲基苯胺的比例对本发明的酰化反应的影响
除5-苄基米氏酸与N-甲基苯胺的摩尔比例不同（10:1, 5:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:5,1:10）外，其他反应条件均与实施例1相同，检测5-苄基米氏酸与N-甲基苯胺的摩尔比例对酰化反应收率的影响。反应结束后，目标酰胺的分离收率测定结果如表4所示，表明无论5-苄基米氏酸与N-甲基苯胺的摩尔比例如何变化，酰化反应收率很稳定（以不足量的原料为基准），将5-苄基米氏酸与N-甲基苯胺的最佳摩尔比例定为1:1。
表4 5-苄基米氏酸/N-甲基苯胺摩尔比对酰化反应的影响
实施例6、式所示I-2化合物的合成
将5-苄基米氏酸(0.5 mmol) 、N-乙基苯胺(0.5 mmol)和水（0.25 mL）依次加入反应瓶内，于100℃反应8小时。往反应液中加入水、乙酸乙酯，依次用盐酸（4 mol/L），饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相经干燥、去溶剂得到目标酰胺，收率93%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J>J>J>J>J>J>
13C>3)>
实施例7、式所示I-3化合物的合成
除N-芳基仲胺为二苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率90%。
白色固体，mp 64 ℃。
1H>3)>J>J>
13C>3)>
实施例8、式所示I-4化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-苯基-2-萘胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率95%。
白色固体，mp 98oC。1H>3)>J>J>J>
13C>3)>
实施例9、式所示I-5化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-甲基-4-甲苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率93%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J=>J>J>J>
13C>3)>
实施例10、式所示I-6化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-甲基-4-甲氧苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率90%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J>J>J>J>J>J>
13C>3)>
实施例11、式所示I-7化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-甲基-4-苯基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率96%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J=>J>J>J=>J>J>J>
13C>3)>
实施例12、式所示I-8化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-乙基-4-甲苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率93%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J>J>J=>J>J>J>
13C>3)>
实施例13、式所示I-9化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-正丙基-苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率92%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J>J>J>J>J>J>J>J>
13C>3)>
实施例14、式所示I-10化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-苯基-4-甲苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率92%。
浅黄色液体。1H>3)>3),>J>J>
13C>3)>
实施例15、式所示I-11化合物的合成
除N-芳基仲胺为N-苯基-2-甲苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率93%。
浅黄色液体。1H>3)>3),>J>
13C>3)>
实施例16、式所示I-12化合物的合成
除取代米氏酸为4-甲基苄基米氏酸，N-芳基仲胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率96%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J>3),>J>J>
13C>3)>
实施例17、式所示I-13化合物的合成
除取代米氏酸为4-甲氧基苄基米氏酸，N-芳基仲胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率96%。
黄色液体。1H>3)>J>J>J>J>J>J>J=>
13C>3)>
实施例18、式所示I-14化合物的合成
除取代米氏酸为3，4-二甲氧基苄基米氏酸，N-芳基仲胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率93%。
黄色液体。1H>3)>J>J>J>J>J>J>J>
13C>3)>
实施例19、式所示I-15化合物的合成
除取代米氏酸为2-硝基苄基米氏酸，N-芳基仲胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率90%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J=>J>J>J>
13C>3)>
实施例20、式所示I-16化合物的合成
除取代米氏酸为异丁基米氏酸，N-芳基仲胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率96%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J=>J>J>J>
13C>3)>
实施例21、式所示I-17化合物的合成
除取代米氏酸为异丁基米氏酸，N-芳基仲胺为N-乙基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率93%。
黄色液体。1H>3)>J>J=>J>J>J=>J>J>
13C>3)>
实施例22、式所示I-18化合物的合成
除取代米氏酸为4-甲氧苄基米氏酸，N-芳基仲胺为二苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率90%。
浅绿色固体。1H>3)>J>J>J>J>
13C>3)>
实施例23、式所示I-19化合物的合成
除取代米氏酸为米氏酸，N-芳基仲胺为N-甲基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率96%。
白色固体。1H>3)>J>J=>J>
实施例24、式所示I-20化合物的合成
除取代米氏酸为米氏酸，N-芳基仲胺为N-乙基苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率96%。
浅黄色液体。1H>3)>J>J=>J>J>J>
实施例25、式所示I-21化合物的合成
除取代米氏酸为米氏酸，N-芳基仲胺为N-二苯胺外，其他反应条件均与实施例6相同，收率90%。
浅黄色固体。1H>3)>
机译： 制备N-二甲酰胺的酰胺的方法制备N-二甲氨基met啶酸叔叔（iono）-磷酸和组成油酰胺基氨基ili叔酸酯（tiono）-磷酸的酯，在这些杀虫剂和杀虫剂的基础上组成杀虫剂和杀螨剂。基于这些OES的杀螨剂
机译： N-亚磺酰化的n-甲基氨基甲酰胺基脲芳基酸酯，其制备方法及其杀生物用途
机译： 化妆品组合物，其包含与水不混溶的液体，其包含25-50％的醇一hidrodrico，一种化妆品活性剂和一种胶凝剂，该胶凝剂包含至少两种酰胺，4％的N-酰基氨基酸配方，用于制备。
