用于使用脑电图、体积描记的心动阻抗描记图、心率变异性以及镇痛药的浓度或生物相评估全身麻醉期间的疼痛和伤害性感受水平的设备

背景技术

麻醉介绍

麻醉被定义为药物诱发的状态，在这种状态下，患者丧失意识、丧失对疼痛或任何其他刺激的感觉，即，痛觉缺失以及对全部过程记忆缺失。此外，患者还可能被麻痹(Prys-Roberts C:Anesthesia:A practical or impossible construct？Br J Anaesth 1987；59:1341-2)。为了达到这些目标，麻醉师可以使用不同种类的药物，主要为催眠药和镇痛药。这使得患者能够经受手术和其他过程，而不会有他们本来会遇到的痛苦和疼痛。

大脑不断地接收大量刺激。然而，受试者仅处理其中少量部分。当施用足够剂量的催眠药时，接下来的意识丧失使患者不能感觉到刺激，但植物神经系统和躯体反应不一定被消除。当施用足够剂量的镇痛药时，它们阻断伤害性刺激并且阻止植物神经系统和躯体反应。然而，它们并不总是引起丧失意识和记忆缺失。

现代麻醉的目标之一是，在不会无意地对患者使用过量麻醉剂(这可能导致术后并发症增加)的情况下，确保足够的意识水平以避免意识清醒。术中意识恢复的总发生率约为0.2％至2％，但在某些高风险患者中(如多处创伤、剖宫产、心脏手术和血液动力学不稳定患者中)，总发生率可能会更高。有时，患者可能会记起噪音甚至声音。在其他情况下，患者无法移动并且不能提醒麻醉师他们意识清醒，或在最坏的情况下，在手术进行期间处于疼痛状态。这是可能导致近50％的患者出现严重的术后心身功能障碍的并发症(SchwenderD,Kunze-Kronawitter H,Dietrich P,Klasing S,Forst H,Madler C.Consciousawareness during general anesthesia:patients’perceptions,emotions,cognitionand reactions.Br J Anaesth 1998；80:133-39)。由于术中意识清醒可能是麻醉师的主要医疗法律责任，并且可能导致患者术后心身功能障碍，因此应当被避免。(Sandin RH,Enlund G,Samuelsson P,Lennmarken C:Awareness during anesthesia:a prospectivecase study.Lancet.2000；355:707-11.Sandin RH.Awareness 1960-2002,explicitrecall of events during general anesthesia.Adv Exp Med Biol.2003；523:135-47)。

用于评估在全身麻醉期间的伤害性感受的常用临床方法是Ramsay评分，其中，6级是对伤害性刺激无反应。

镇痛介绍

伤害性感受和疼痛感觉定义了对镇痛的需求，以获得疼痛缓解。通过镇痛药的施用来达到手术的镇痛状态。每个患者对镇痛药的需求是不同的。因此，优选地，需要不断地非侵入性地监测患者的痛觉缺失。尽管不确切，但仍然认为诸如心跳过速、高血压、情绪性出汗和流泪的自主反应是伤害性感受的迹象，并且因此认为是镇痛不足的迹象。

在美国专利第6571124号“Apparatus and method for monitoring skinconductance and method for controlling a warning signal”中描述了一种用于监测皮肤电传导的方法，但该专利旨在用于婴儿，并且不采用如本专利中的多参数方法。另外，该专利中所描述的方法通过利用希尔伯特变换分析数据来应用对ICG的扩展分析。

自主神经系统(ANS)包括两个分支，即副交感神经系统和交感神经系统，其中在伤害性感受期间交感神经反应被激活。美国专利第7024234号“Method and apparatus formonitoring the autonomic nervous system”描述了一种算法，该算法分析光体积描记信号，以检测在睡眠相关呼吸障碍期间的ANS活动。

在HUIKU MATTI V T(FI)、KORHONEN ILKKA(FI)、VAN GILS MARCUS J(FI)、JOUSIMIKKO O(FI)、LOTJONEN JYRKI M P(FI)等人的美国专利第2005143665号“Method and anapparatus for pulse plethysmograph based detection of nociception duringanesthesia or sedation”中描述了一种用于评估在麻醉期间的伤害性感受水平的方法。该专利探讨了通过体积描记图(PM)来对伤害性感受进行检测，从中可以得到多个参数：PM曲线的最大幅度、重搏切迹的幅度、心跳间隔(RR)以及来自PM曲线的其他参数。这些参数被用于使用多重逻辑回归方法来设计最终指数。

在本专利中，应用了HR、SpO2、ICG、EEG和面部EMG的附加参数的组合。这给出了一种更安全的方法，因为被称为“复合伤害性感受指数”(CNI)的最终指数是独立的参数的组合。

Pomfrett于1992年提交了美国专利第5,372,140号专利申请，其提出了一种基于对逐搏心率和呼吸一起进行分析来提供对麻醉深度测量的方法和设备。出于此目的，对来自心脏信号的一系列所谓的R波进行分析，以确定每个R波相对于它在其中发生的呼吸周期的时间上的位置，并且得到表示聚类程度的测量值。此外，利用所谓的循环统计来进行随机性测试，并且最后将测量值与参考值进行比较以找到麻醉深度。所提出的测量与主要由副交感神经系统控制的呼吸道窦性心律失常有关。该测量与交感神经系统的功能不太相关，因此不能测量对疼痛的交感神经反应。结论是，所公开的方法和设备不提供可以被视为对患者的镇痛水平的客观测量的结果。

Cohen-laroque于1998年提交了美国专利文献第6,120,443号专利申请“Devicefor determining the depth of anesthesia”。该专利描述了患者的心脏活动，从心脏活动检测周期波，计算连续波之间的时间间隔，确定一系列时间间隔，以及计算所述系列的分形维度以及根据分形维度计算麻醉深度。通过计算采样信号与理论信号之间的最大相关来对信号进行滤波，由此建议信号周期在20至80个间隔之间，然后将时间间隔重新组合以形成若干个数字序列，并且最后通过确定所述数字序列之间的相关维度来近似分形维度，因此使用两个至十个序列。所公开的方法数学上基于对逐搏心率信号的相关维度的计算。理论上，相关维度需要非常长的数据序列，从而导致实时监测中大的延迟。虽然发明人提出使用相对短的数据序列来使采集延迟最小化，但这使得该方法的理论基础是有问题的。如上所述，该公开的方法和设备也不提供可以被视为对患者的镇痛水平的客观或可靠测量的结果。

Huiku等人于2002年10月14日提交了“A method and an apparatus for pulseplethysmograph based detection of nociception during anesthesia or sedation”，以及Iika Korhonen于2003年提交了题为“Monitoring a condition of a patientduring anesthesia or sedation”的美国专利第6685649号的申请。上述两个专利均涉及通过对从ECG或从BP获得的RR间隔进行分析来检测伤害性感受的发明。根据RR间隔，定义了强调加速度的RR间隔。该专利与本发明不同，因为它不将ECG与从EEG提取的特征进行组合，也不使用镇痛药浓度。

在另一示例中，专利文献US 5372140记载了一种用于基于对逐搏心率和呼吸一起进行分析来提供对麻醉深度的测量的方法和设备，其不提供可以被视为对患者的镇痛水平的客观测量的结果。专利文献US 6120443记载了一种用于根据患者的心脏活动的连续波之间的一系列时间间隔的分形维度来计算麻醉深度的方法。该公开的方法数学上基于对逐搏心率信号的相关维度的计算。理论上，相关维度需要非常长的数据序列，这导致实时监测中大的延迟。

伤害性感受和疼痛感觉定义了对镇痛的需求以获得疼痛缓解。通过镇痛药的施用来达到手术的镇痛状态。每个患者对镇痛药的需求是不同的，因此，优选地，需要不断地非侵入性地监测患者的镇痛。尽管不确切，但仍然认为诸如心跳过速、高血压、情绪出汗和流泪的自身反应是伤害性感受的迹象，从而认为镇痛不足。

前面记载了几种用于监测伤害性感受的方法。在专利文献US 6571124中要求保护一种监测皮肤电传导的方法，然而，该方法仅被指定用于新生儿并且不采用多参数方法。在另一示例中，专利文献US 7024234记载了一种算法，该算法分析光体积描记信号，以检测在睡眠相关呼吸障碍期间的自主神经系统活动。在又一示例中，专利文献US 2005143665记载了一种用于通过体积描记术来评估在麻醉期间的伤害性感受水平的方法，从中得到被用于使用多重逻辑回归方法来设计最终指数的多个参数。在又一示例中，专利文献6685649记载了一种用于通过对从ECG数据或血压数据获得的RR间隔进行分析来检测伤害性感受的方法。根据RR间隔定义由加速所强调的RR间隔。专利文献US 2009/0076339公开了一种通过从ECG和血压中提取RR间隔来监测患者在全身麻醉期间的伤害性感受的方法。该方法基于对HR和BP的同时增加的检测，其被定义为非压力反射。然而，所描述的方法不能检测患者是否被过度镇痛，而是仅能够检测患者是否对具有30％的阳性预测值的疼痛刺激作出反应。在又一示例中，专利文献EP 1495715记载了一种用于测量彼此独立的催眠指数以及镇痛指数的方法。

最后，Marugg于2013年12月10日提交了“a device and method for determiningthe probability of response to pain and nociception of a subject t”。这是一种用于确定受试者在不同水平的唤醒期间对疼痛和伤害性感受的反应的概率(最终qNOX)的方法，包括以下步骤：(a)接收脑电图(EEG)数据和肌电图(EMG)数据；(b)根据EEG数据来定义意识指数(qCON)；(c)根据EEG数据和EMG数据来定义伤害性感受指数(初始qNOX)；以及(d)根据qCON来定义权重因子alphaα；其中，如果初始qNOX>qCON且qCON<k1，则α由以下公式来定义：[alpha]＝k2-k4×(qCON-k3)；其中，k1、k2、k3和k4是预定值；如果[alpha]>k2，则[alpha]由以下公式来限定：[alpha]＝k2；并且其中，最终qNOX由以下公式来限定：最终qNOX＝(1-[alpha])×初始qNOX+[alpha]×qCON。虽然该公开文件可能被认为是最接近的现有技术，但是本发明的几个特征是新颖的、非显而易见的，并且响应了对用于评估在全身麻醉期间的疼痛和伤害性感受水平的更好和更完善的设备的长久以来的需求。

发明内容

因此，本发明的一个目的是公开一种设备，该设备配备有用于根据包括脑电图(EEG)、面部肌电图(EMG)、心电图(ECG)的心率变异性(HRV)以及阻抗心动描记图(ICG)的体积描记图的数据来估计在清醒时、在全身麻醉或镇静期间的疼痛和伤害性感受的装置，该设备包括以下特征：用于获得包含EEG和面部EMG的信号的装置，所述装置适合于利用位于中间前额、左(右)前额和左(右)面颊处的三个电极从受试者头皮进行记录；用于获得三导联ECG信号并且适用于根据所述ECG信号来计算R-R间隔和HRV的装置；用于利用位于患者的胸部处的四个电极获得ICG信号的装置；用于根据ICG获得体积描记的装置；适用于计算EEG信号在约1秒至60秒内的快速傅里叶变换(FFT)和Choi-Williams分布；适用于计算EMG信号在约1秒至10秒内的频谱；适用于计算ECG的R-R间隔的频谱在约2分钟至6分钟内的频谱边缘频率；适用于计算ICG信号的希尔伯特变换，根据该希尔伯特变换来估计希尔伯特相位的一阶导数中超过某一阈值的峰值数；适合于将提取的EEG、EMG、ECG和ICG数据组合成由0至99的评分表示的伤害性感受的最终指数的装置，其中，值99表示对轻的伤害性刺激的反应的高概率，而接近或等于0的值对应于例如通过局部麻醉药物获得的对传入伤害性刺激的完全阻断。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还被定义为：电极的位置可以为中间前额(在国际10-20电极定位系统中为Fp)、左前额(F7)和中眼线下方2cm处的左面颊(颞突)，或者可替选地，电极位置可以为中间前额、右前额和中眼线下方2cm处的右面颊(颞突)。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还通过如下来改进：通过对被定义为R-R间隔的信号进行快速傅里叶变换(FFT)来计算HRV；频谱的百分之九十五的频谱边缘频率(SEF)用于伤害性感受指数的后续计算。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还通过如下来改进：计算体积描记曲线的希尔伯特变换。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还通过如下来改进：估计在约至少1s至60s上并且约至少0Hz至100Hz上的Choi-Williams分布以及计算1s和1Hz的方形的能量的可变性。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还通过如下来改进：计算EEG与阻抗心动描记图之间的互信息以及Fokker-Planck漂移及扩散系数。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还通过如下来定义：计算频谱的不同频带中的能量。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还被定义为：R-R间隔的快速傅立叶变换(FFT)原理；根据频谱，百分之九十五的频谱边缘频率(SEF)被计算并且用于伤害性感受指数的后续计算。

因此，本发明的另一目的是公开该设备还被改进为：以约250Hz的采样频率来测量ICG，然后对约1s至10s持续时间的信号执行希尔伯特变换；根据希尔伯特变换来计算希尔伯特相位的一阶导数中超过某一阈值的峰值数；该参数用于伤害性感受指数的后续计算。

因此，本发明的另一目的是公开该设备，该设备描述了全部包括在分类器中的参数，该分类器可以但不一定是多线性或逻辑回归、二次方程或模糊推理推理器或自适应神经模糊推理系统，其中，分类器的输出是伤害性感受指数，伤害性感受指数是与患者对伤害性刺激的反应的概率相关联的指数。

因此，本发明的一个目的是公开一种用于根据包括脑电图(EEG)、面部肌电图(EMG)、心电图(ECG)的心率变异性(HRV)以及阻抗心动描记图(ICG)的体积描记图的数据来估计在清醒时、在全身麻醉或镇静期间的疼痛并且计算伤害性感受水平的方法，该方法包括以下步骤：利用位于中间前额、左(右)前额和左(右)面颊处的三个电极从受试者头皮获得包含EEG和面部EMG的信号记录；获得三引线ECG信号并且根据所述ECG信号来计算R-R间隔和HRV；利用位于患者的胸部处的四个电极获得ICG信号；根据ICG获得体积描记图；计算EEG信号在约1秒至60秒内的快速傅里叶变换(FFT)和Choi-Williams分布；计算EMG信号在1秒至10秒内的频谱；计算ECG的R-R间隔的频谱在约2分钟至6分钟内的频谱边缘频率；计算ICG信号的希尔伯特变换，根据希尔伯特变换来估计希尔伯特相位的一阶导数中超过某一阈值的峰值数；将提取的EEG、EMG、ECG和ICG数据组合成由0至99的评分表示的伤害性感受的最终指数，其中，值99表示对轻的伤害性刺激的反应的高概率，而接近或等于0的值对应于例如通过局部麻醉药物获得的对传入伤害性刺激的完全阻断。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述电极还可以位于选自由以下组成的组的位置：中间前额(在国际10-20电极定位系统中为Fp)，左前额(F7)和中眼线下方2cm处的左面颊(颞突)，或者可替选地，电极位置可以为中间前额、右前额和中眼线下方2cm处的右面颊(颞突)以及其任意组合。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述步骤还包括以下步骤，通过对被定义为R-R间隔的信号进行快速傅里叶变换(FFT)来计算HRV；频谱的百分之九十五的频谱边缘频率(SEF)用于伤害性感受指数的后续计算。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述步骤还包括计算体积描记曲线的希尔伯特变换的步骤。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述步骤还包括以下步骤，估计在至少1s至60s上并且约至少0Hz至100Hz内的Choi-Williams分布，计算1s和1Hz的方形的能量的可变性。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述方法还包括计算EEG与阻抗心动描记图之间的互信息以及Fokker-Planck漂移及扩散系数的步骤。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述步骤还包括计算频谱的不同频带中的能量的步骤。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，所述步骤还被定义为，R-R间隔的快速傅里叶变换(FFT)的原理；根据频谱，百分之九十五的频谱边缘频率(SEF)被计算并且用于伤害性感受指数的后续计算。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述步骤还被改进为：以约250Hz的采样频率来测量ICG，然后对1s至10s持续时间的信号执行希尔伯特变换；根据希尔伯特变换来计算希尔伯特相位的一阶导数中超过某一阈值的峰值数；该参数用于伤害性感受指数的后续计算。

因此，本发明的另一目的是公开该方法，其中，所述方法描述了全部包括在分类器中的参数，该分类器可以但不一定是多线性或逻辑回归、二次方程或模糊推理推理器或自适应神经元模糊推理系统，其中，分类器的输出是伤害性感受指数，伤害性感受指数是与患者对伤害性刺激的反应的概率相关联的指数。

具体实施方式

提供以下描述，以使本领域技术人员能够利用本发明并且阐述发明人所设想的实施本发明的最佳方式。然而，由于已经具体定义了本发明的一般原理来提供一种用于评估在清醒时或在全身麻醉期间的疼痛和伤害性感受水平的设备，因此，各种修改对于本领域技术人员而言是显然的。因此，已经获得了用于应用这样的设备的新颖方法。

术语“EEG”在下文中指脑电图。

术语“EMG”在下文中指面部肌电图。

术语“HRV”在下文中指心率变异性。

术语“ECG”在下文中指心电图。

术语“ICG”在下文中指阻抗心动描记图(impedance cardiography)的体积描记图。

术语“FFT”在下文中指快速傅里叶变换。

术语“CNI”在下文中指复合伤害性感受指数。

术语“ANFIS”在下文中指自适应神经模糊推理系统。

术语“SEF”在下文中指频谱边缘频率。

术语“约”在下文中指所提及值的±25％。

在本发明的一种实施方式中，该设备配备有用于根据包括脑电图(EEG)、面部肌电图(EMG)、心电图(ECG)的心率变异性(HRV)以及阻抗心动描记图(ICG)的体积描记图的数据来测量在清醒时、在全身麻醉或镇静期间的疼痛并且适合于计算伤害性感受水平的装置，该设备包括以下特征：

1.用于获得包含EEG和面部EMG的信号的装置，所述装置适合于利用位于中间前额、左(右)前额和左(右)面颊处的三个电极从受试者头皮进行记录；

2.用于获得三引线ECG信号并且适用于根据所述ECG信号来计算R-R间隔和心率变异性(HRV)的装置；

3.用于利用位于患者的胸部处的四个电极获得阻抗心动描记图(ICG)信号的装置；

4.用于根据阻抗心动描记图(ICG)获得体积描记的装置；

5.适用于计算EEG信号在1秒至60秒上的快速傅里叶变换(FFT)和Cho-Williams分布；

6.适用于计算EMG信号在1秒至10秒内的频谱；

7.适用于计算ECG的R-R间隔的频谱在约2分钟至6分钟上的频谱边缘频率；

8.适用于计算ICG信号的希尔伯特变换，根据希尔伯特变换来估计希尔伯特相位的一阶导数中超过某一阈值的峰值数；

9.适用于将提取的EEG、EMG、ECG和ICG数据组合成由0至99的评分表示的伤害性感受的最终指数的装置，其中，值99表示对轻的伤害性刺激的反应的高概率，而接近或等于0的值对应于例如通过局部麻醉药物获得的对传入伤害性刺激的完全阻断。

现在参照图1，示出了本发明的流程图。从位于受试者的前额上的三个表面电极记录(1)单通道EEG(2)和EMG(4)信号。利用两个位于胸部两个位于颈部的4个表面电极来记录ECG(8)，估计快速傅里叶变换(9)，并且随后计算(10)心率变异性。从EEG、EMG和HRV提取的参数都被用作分类器(13)的输入，分类器(13)可以是线性回归、逻辑回归、模糊逻辑分类器、神经网络或模糊逻辑系统与神经网络之间的混合，例如自适应神经模糊推理系统(ANFIS)。分类器的输出是复合伤害性感受指数(CNI)(14)。如果患者不对伤害性刺激作出反应，则CNI采取低值，如果患者作出反应，则CNI采取高值。

在一种实施方式中，电极的位置可以为中间前额(在国际10-20电极定位系统中为Fp)、左前额(F7)和中眼线下方2cm处的左面颊(颞突)，或者可替选地，电极位置可以为中间前额、右前额和中眼线下方2cm处的右面颊(颞突)。

从EEG(2)的时域提取频带(3)。对EEG执行FFT，使得能够计算频率比。针对EEG和ECG的频带，计算互信息、Fokker-Planck漂移及扩散系数和交叉相关性。

在优选实施方式中，从记录ECG的相同电极记录阻抗心动描记图(6)。使用希尔伯特变换和体积描记图曲线的一阶导数作为分类器的输入(7)。

图2示出了CNI的行为的示例。x轴表示时间，而y轴表示CNI和镇痛药(在该示例中为瑞芬太尼)的效应部位浓度。当没有对患者施用镇痛药时，CNI高，表明患者对伤害性刺激的反应的概率高，从而导致诸如心肌梗塞或中风等血液动力学并发症。当镇痛药(例如，瑞芬太尼)开始生效时，CNI正在下降至较低值，表明对伤害性刺激的反应的概率较低。然而，非常强的伤害性刺激可能会导致CNI增加，即使已施用镇痛。

CNI的范围可以为从0至99。对伤害性刺激的反应的概率遵循反曲形逻辑回归。这在图3中示出，其示出了CNI的值99意味着对轻的伤害性刺激的反应的概率接近于1。CNI等于0被定义为对传入伤害性刺激的完全阻断。

心率变异性

通过在120s至800s的时段上对HR信号执行快速傅里叶变换来计算HRV。由此，如图4所示，频谱边缘频率(SEF)可以被计算为获得总频谱面积的95％的频率。如图1(10)中所示，HRV的SEF用作分类器的输入。

EEG

对EEG应用快速傅里叶变换(FFT)，并且定义频带中的能量。由此计算用作分类器的输入的比率。针对计算的EEG、EMG和ECG的频率来计算互信息、Fokker-Planck漂移及扩散系数和交叉相关性。

体积描记图曲线

在优选实施方式中，体积描记图曲线是通过以下构成的：在两个电极中注入电流，同时记录两个相邻电极之间的电压，优选地，在10KHz至200KHz范围内的频率上。然后计算阻抗，然后将体积描记曲线定义为阻抗或阻抗心动描记图。

镇痛药浓度和生物相

镇痛药的浓度可以是但不限于由输液泵输注的瑞芬太尼的血药浓度。生物相可能是瑞芬太尼的效应部位浓度。其中任一个可以用作模型的输入。

在本发明的优选实施方式中，在清醒时、在全身麻醉或镇静期间执行上述测量。

附图说明

图1示出了本发明的示意流程图。

图2示出了在镇痛药的输注期间复合伤害性感受指数(CNI)的演化的示意图。

图3示出了表示复合伤害性感受指数(CNI)与对伤害性刺激的反应的概率之间的概念关系的反曲线的示意图。

图4示出了通过快速傅里叶变换估计的R-R间隔的频谱分析的示意流程图。频谱边缘频率(SEF)被定义为达到频谱的面积或能量的95％的频率。