用于（酯交换）酯化的两性离子催化剂：在氟吲哚衍生物和生物柴油合成中的应用

相关申请的交叉引用

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背景技术

双官能有机催化剂在有机合成中发挥越来越重要的作用。双官能体系中的官能团之间的协同效应使得反应物对紧密靠近以便有效的化学转变。在双官能有机催化剂的设计中通常包括常规组分，例如布朗斯台德

在所报道的两性离子催化体系当中，含氧化物的两性离子是最多研究的。例如，衍生自许多骨架的甜菜碱(含氧化物和铵)已经用于一定范围的催化方法，例如CO

除铵甜菜碱以外的含离子对的两性离子催化剂是非常稀少的，但是包括用于酰胺水解的硫醇咪唑翁催化剂、用于一些酸催化转化的两性离子含碳酸和促进酯交换(包括烯属酸的中度环内酯化，和芳烃的亲电卤化)的硫离子/亚铵两性离子。所述硫离子/亚铵两性离子：

其中R是N(CH

发明内容

本发明的实施方案涉及稳定的酰胺/亚铵两性离子催化剂。在本发明的一个实施方案中，通过用氨基吡啶加成氮丙啶合成所述酰胺/亚铵两性离子催化剂。在本发明的另一个实施方案中，在所述酰胺/亚铵两性离子催化剂存在下进行酯交换或酯化以形成所需酯。在本发明的一个实施方案中，所述酯是通过酯交换形成的氟吲哚衍生物。在本发明的一个实施方案中，所述酯是在没有金属污染下合成的生物柴油，其如下形成：将甘油三酯和所述两性离子催化剂在室温下溶解在溶剂中，接着将这种溶剂与水和酯结合。接着，在挥发物的萃取和除去后，直接地获得可用的生物柴油产物。在一个实施方案中，所述酯是通过烷基醇与琥珀酸酐，或等效物的反应，通过其它环酸酐的开环形成的二烷基琥珀酸酯。

附图说明

图1示出了根据本发明实施方案的酰胺/亚铵两性离子催化剂的示例性制备的反应流程。

图2示出了基于根据本发明一个实施方案的两性离子5a的单晶的X 射线结晶结构。

图3示出了计算机模拟结构5a，指示根据本发明一个实施方案的酰胺 /亚铵两性离子催化剂内的静电势。

图4示出了根据本发明一个实施方案甘油三酯与甲醇酯交换成脂肪酸甲酯(FAME)的反应流程并示出了采用根据本发明实施方案的酰胺/亚铵两性离子催化剂及其它现有技术催化剂在等同条件下的对比产率的表。

图5示出了根据本发明一个实施方案甘油三酯与甲醇酯交换成FAME 的反应流程，并示出了采用根据本发明实施方案的酰胺/亚铵两性离子催化剂5d对于酯上的各种单元的对比产率的表。

图6示出了根据本发明一个实施方案甘油三酯与甲醇酯交换成FAME 伴有副产物甘油转化成甘油三乙酸酯的再循环反应流程。

图7示出了根据本发明实施方案使用各种酰胺/亚铵两性离子催化剂使苄醇与乙酸乙酯酯交换形成乙酸苄酯的反应流程。

图8示出了根据本发明一个实施方案使用酰胺/亚铵两性离子催化剂 5d使乙酸乙酯与各种醇酯交换形成所述醇的乙酸酯的反应流程。

图9示出了根据本发明一个实施方案使用酰胺/亚铵两性离子催化剂 5d使乙酸乙酯与各种氟吲哚酯交换的反应流程和各种所得的酯的产率。

图10示出了根据本发明一个实施方案使各种羧酸酯与各种醇酯交换的反应流程，和根据本发明实施方案采用酰胺/亚铵两性离子催化剂5d的产率的表。

图11示出了根据本发明一个实施方案用苄醇将琥珀酸酐酯化的反应流程。

图12示出了根据本发明一个实施方案采用酰胺/亚铵两性离子催化剂 5d用各种醇将琥珀酸酐酯化的反应流程。

图13示出了根据本发明一个实施方案用苄醇将戊二酸酐酯化的反应流程。

图14示出了根据本发明一个实施方案采用酰胺/亚铵两性离子催化剂 5d用苄醇将各种单-和二-羧酸酯化的反应流程。

图15示出了所计算的自由能曲线的示意图，该自由能曲线符合根据本发明一个实施方案使用酰胺/亚铵两性离子催化剂脱水酯化的合理机理。

图16示出了图15的反应图的中间体和过渡状态的经计算几何结构，连同相互作用原子之间的距离(埃)和催化剂和酸的原子上的氮和氧NBO 原子电荷。

图17示出了符合酯交换机理的合理机理的经计算自由能线图的示意图，该经计算自由能线图与所述反应图的中间体和过渡状态的经计算几何结构叠加。

具体实施方式

根据本发明一个实施方案，新型类别的两性离子催化剂包含酰胺/亚铵两性离子，其将磺酰胺上的电荷中心和衍生自4-氨基吡啶的亚铵分隔3-7个键。根据本发明一个实施方案的酰胺/亚铵两性离子催化剂具有以下结构：

其中：n是1、2、3或4；R独立地是H、芳基、C

在本发明的一个实施方案中，酰胺/亚铵两性离子催化剂的制备通过4-氨基吡啶对二环氮丙啶的亲核攻击产生，如图1所示。环应变的释放导致在能量方面更加有利的两性离子，这抑制逆反应。该N-磺化氮丙啶容易由该环烷基亚胺制备，后者容易地如Watson等的Org.Synth.2010,87,161-9中所公开那样形成。在回流乙腈中通过4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP，2a)使甲苯磺酰基氮丙啶4a打开而以72％产率获得两性离子5a，如图1所示。同样地，通过在氮丙啶处改变N-磺酰胺和/或形成氨基吡啶类似物5b-5f。基于两性离子5a 的单晶的X射线结晶结构示于图2中。来自X射线数据的1.34的N(3)-C (9)亚铵键长度显著地短于典型的C-N单键，这符合具有相当多C＝N性质的成键，其中N(3)氮是带正电的。亚铵阳离子的正电性看来似乎得到显著提高，因为反阴离子磺酰胺以很大程度有效离解，这归因于其在碳骨架中的部位孤立。对5a的静电势的计算还指示亚铵结构部分具有相当大的正电荷，如图3所示。两性离子5a-5f是结构上稳定的，在加热时观察不到分解，这符合以均分位置存在的吡啶翁结构部分和磺酰胺抑制由于取代或霍夫曼消除引起的分解。有利地，两性离子5a-5f是不吸湿的并容易地加以处理而进行催化反应。

在本发明的一个实施方案中，酰胺/亚铵两性离子催化剂促进甘油三酯酯交换成脂肪酸甲酯(FAME)，后者常用作生物柴油。如图4所示，当在23℃下将脂肪酸酯6a悬浮在含5mol％的各种酰胺/亚铵两性离子催化剂的MeOH 中时，形成FAME。当使用两性离子5a-c时，酯交换平稳地进行并以70-79％离析产率获得FAME 7a。当使用同时带有甲磺酰基和PPY的两性离子5d时，效率非常高。反应可以在低的催化剂装载量下运转，例如，2mol％的5d，在70℃下运转2h，以99％产率获得FAME 7a。当以更大的规模进行时，反应定量地产生7a。呈鲜明对照，当使用现有技术硫化物/亚铵两性离子3b作为催化剂时，没有观察到反应，这推测上归因于该催化剂经由与该两性离子平衡的异硫氰酸酯的甲醇分解而分解。使用与5a-d中相似的方法制备带有更加贫电子性磺酰胺的备选两性离子5e-f、显示不同骨架刚性的备选两性离子5g-h和显示阳离子和阴离子间不同距离的备选两性离子5i-k，显示相比5d的劣等性能。这些结果表明，由对于磺酰胺和吡啶基取代基具有赤道位置的环烷基环施加的结构刚性和5d中存在的阳离子/阴离子距离是催化性能的一个重要因素。同样地，包括布朗斯台德碱(NaOMe，tBuOK)、路易斯碱(Et

甘油三酯的酯交换适用于其它脂肪酸酯，例如，如图5，6b-f所示。对于6f的情况，以定量的产率获得相应的FAME 7f，同时保持不饱和体系完整。根据本发明一个实施方案，用于形成FAME的糖苷可以具有以下结构：

其中R独立地是具有1-6的不饱和度的直链或支化C

FAME 6a容易通过水洗涤分离以除去甘油和两性离子催化剂5d。含甘油的副产物混合物(通常生物柴油生产中的大型副产物)在催化剂5d存在下经历与乙酸乙酯的酯交换而以高产率产生甘油三乙酸酯，如图6中指示那样，其可以用作生物柴油添加剂、抗爆剂或加以离析以便用作食品添加剂或增塑剂。两性离子催化剂5d容易地再循环并以相似的催化剂性能再用于后续FAME 7合成，如图6所示。与其它FAME制备方法，例如要求脱水条件以避免酯水解形成羧酸的碱催化酯交换，和要求高温/高压力和特殊设备的在超临界MeOH 中的无催化剂酯交换形成对比，这种几乎中性的酰胺/亚铵两性离子催化剂促进的生产可以在无需排除水分或使用脱水醇属溶剂的情况下运转。当在1atm 的环境条件和23℃下使用常规设备达到清洁转化时，生物柴油的合成可容易地在温和条件下升级。

根据本发明一个实施方案，酰胺/亚铵两性离子催化剂，例如5d催化单酯与醇的酯交换。如图7所示，苄醇8a在采用

根据本发明一个实施方案，可以用于与羧酸酯进行酯交换的醇包括，但不限于结构HOC(H)

根据本发明一个实施方案，酰胺/亚铵两性离子催化剂促进酸酐，例如，琥珀酸酐12和醇，例如，苄醇(BnOH 8a)之间的反应，而获得二酯，例如 13a，如图11所示。反应经由以下一锅两步次序进行：(1)12通过8a开环产生单酯12’，接着(2)12’脱水酯化而获得二酯13a。根据本发明一个实施方案，这种反应体系的概述在图12中显示。可以用Dean-Stark设备在回流正庚烷中进行反应以除去脱水酯化步骤中的水副产物。带有富电子或贫电子取代基的宽范围的醇8是相容的并且在温和条件下以好的离析产率获得相应的二酯产物13b-13l。当用戊二酸酐(14)替换琥珀酸酐(12)时，以相似的78％产率获得相应的二酯15，如图13中显示那样。二酯(用于嵌段共聚物生产的有用的起始材料)一般使用苛刻条件合成。可以用于由酰胺/亚铵两性离子催化剂催化的酯化的酸酐包括，但不限于结构RC(O)OC(O)R的直链酸酐，其中R独立地是H、直链、支化或环状烷基；直链、支化或环状烯基；直链、支化或环状炔基；芳基；直链、支化或环状烷芳基；直链、支化或环状烯芳基；直链、支化或环状炔芳基；含1-4个杂原子的含N、O和/或S杂环物，其中 R的碳可以用O、S、C(O)或C(O)NR”插入一次或多次，其中R”独立地是芳基、C

酸酐酯化的脱水酯化步骤促进催化羧酸和醇之间的脱水酯化，这种脱水酯化已知是挑战性的，这归因于要求强酸性催化剂激活羧酸底物的高反应阻隔。硫化物/亚铵两性离子3b发现在催化脱水酯化方面是无效的，这归因于其构成组分3,5-(双三氟甲基)苯基异硫氰酸酯由苄醇引起的醇解。根据本发明一个实施方案，从羧酸(例如，图14的16a-i)和醇(例如苄醇8a)开始的脱水酯化产生所需的酯产物，例如，可读取地，17a-i。同样地，从二酸16j-m开始，以75％-83％产率获得相应的二酯17j-m。所述羧酸可以具有，但不限于结构RC(O)OH，其中R独立地是：H；直链、支化或环状烷基；直链、支化或环状烯基；直链、支化或环状炔基；芳基；直链、支化或环状烷芳基；直链、支化或环状烯芳基；直链、支化或环状炔芳基；或含1-4个杂原子的含N、O 和/或S杂环物，其中R的碳任选地用O、S、C(O)或C(O)NR”插入一次或多次，其中R”独立地是芳基、C

脱水酯化的机理是尤其值得注意的，因为该反应采用非酸性催化剂。与 5d混合的苄醇8a和与5d混合的乙酸的

在5d-TS1的优化几何结构中，两性离子5d中与亚铵阳离子相邻的吡咯烷质子以

苄醇(8a)和乙酸乙酯之间用两性离子催化剂5d的酯交换反应的DFT 计算在图17中以图形表示。稳定的复合物Ester-R源自5d和8a之间的氢键作用力，这与NMR结果一致。基于优化的能线图，8a经由Ester-TS1攻击该酯而获得四面体中间体Ester-IM1，其通过7.2千卡/摩尔稳定化。与脱水酯化的情况相似，通过源自吡咯烷质子的非典型氢键(Ester-TS1，

虽然两性离子不是布朗斯台德酸性的，但是5d中的非典型氢键看来似乎分别在脱水酯化和酯交换中在激活羧酸和酯的羰基方面发挥重要作用。由两性离子体系中的阴离子和阳离子之间的距离界定的适合的催化剂穴(pocket)尺寸看来似乎对于高催化性能在容纳反应配伍剂方面是关键性的。

应当理解，这里所述的实施例和实施方案仅仅是用于说明性目的并且对它们的各种修改或改变对本领域技术人员是显而易见的并应包括在本申请的精神和权限内。另外，这里所公开的任何发明或其实施方案的任何元素或限制可以与这里所公开的任何其它发明或其实施方案的任何和/或全部其它元素或限制(单独地或以任何组合)结合，并且所有这样的组合预期在本发明范围内，但不限于此。这里涉及或引用的所有出版物按与本说明书的明确教导不矛盾的程度通过参考以全文(包括所有附图和表)引入。