一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

技术领域

本发明属于聚合物微球制备技术领域，具体涉及一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法。

背景技术

生物及医药技术常常需要使用聚合物微球作为载体，如生物分子识别、靶向用药、药物缓释等。在这些应用领域中，微球的制备过程往往需要在非有机溶剂介质中进行，同时合成过程也需要避免过高的温度，以免导致生物医药组分受有机溶剂的影响而变性。现有的聚合物微球合成体系主要包括乳液聚合、悬浮聚合和分散聚合，其中，乳液聚合可采用纯水作为介质，但乳液聚合需要使用乳化剂，而且微球粒径控制不灵活；悬浮聚合也可以采用纯水作为介质，但所得微球的粒径均匀性差。分散聚合作为一种成熟的聚合物微球合成体系，可以合成出粒径为0.1-15mm的单分散微球，在水介质中进行分散聚合制备微球也有报道，但由于聚合反应需要在加热条件下进行，反应时间长达24小时，这些条件在一些生物应用中受到限制。而且，由于分散聚合对单体和聚合物的溶解性有特殊要求(单体需要溶解于分散介质，而聚合物在达到一定链长时必须沉淀出来)，当采用水介质时，温度对单体和聚合物的溶解性影响尤为明显，往往导致微球不均匀，甚至得不到微球。采用光引发体系可以使分散聚合在常温下快速进行，但由于反应速度太快，成核易受干扰，增长的微球未能得到及时稳定，因此难以得到单分散微球。可见，有必要研发一种在纯水中及低温条件下便可制备得到粒径分布均匀的聚合物微球的方法。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法，该方法可在纯水中以及低温条件下制备得到粒径分布均匀的聚合物微球，不仅环保无污染，而且有利于带有生物医药负载物的微球的合成。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

本发明提供了一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法，即将聚合物单体、稳定剂、水溶性盐、水溶性可逆链转移剂和光引发剂溶解于纯水中，然后在常温、惰性气体氛围下进行紫外光照，光照一段时间后得到稳定的白色乳液，对白色乳液进行分离、洗涤后制备得到。

为解决聚合物微球分散聚合法在水分散高温聚合时温度会导致微球不均匀，甚至得不到微球或者在水分散常温聚合时会由于反应速度太快，成核易受干扰而难以得到单分散微球的问题。本发明提出了一种改进的聚合物微球分散聚合法，在使用纯水代替有机溶剂做分散介质时，引入了光引发技术，使反应过程无需加热，因此不会因为加热导致单体和聚合物的亲疏水性受到影响，同时，还引入了一种水溶性的可逆链转移试剂来调控成核速度，从而解决了微球粒径分布不均的问题，而且在得到单分散性微球的同时，产率也得到了大大的提高。此外，本发明还在体系中加入了少量的水溶性盐，利用阳离子在链转移剂和酸根之间的竞争来平衡链转移剂在水和聚合微球中的亲和性，从而充分发挥链转移剂对成核和微球增长过程的调控作用。最终使本发明可在纯水中以及低温条件下制备得到粒径分布均匀的聚合物微球。由于使用了水代替有机溶剂做分散介质，使得本发明可避免有机溶剂对生物药物的影响，而且对环境无污染。

优选地，所述聚合物单体的用量为反应体系的5～20wt％，光引发剂的用量为聚合物单体的0.5～5wt％，稳定剂的用量为聚合物单体的5～25wt％，水溶性盐的用量为反应体系的0.1～2wt％，水溶性可逆链转移剂的用量为聚合物单体的0.25～0.75wt％。进一步地，所述聚合物单体的用量为反应体系的5～10wt％，光引发剂的用量为聚合物单体的2～3wt％，稳定剂的用量为聚合物单体的10～15wt％，水溶性盐的用量为反应体系的0.5～1wt％，水溶性可逆链转移剂的用量为聚合物单体的0.25～0.5wt％。

优选地，所述紫外光照的时间为1～6h。进一步地，所述紫外光照的时间为4h。

优选地，所述聚合物单体为丙烯酸羟丙酯(HPMA)、甲基丙烯酸-2-(二甲基胺基)乙酯、N-羟甲基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺中的至少一种。从原理上而言，其他能够聚合得到非水溶性聚合物的水溶性单体都适合于本发明。

优选地，所述水溶性可逆链转移剂包括但不限于S,S′-双(2-甲基-2-丙酸基)三硫代碳酸酯(BDMAT)。从原理上而言，其他能达到相同或相似效果的水溶性可逆链转移剂均适用于本发明。

优选地，所述稳定剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。从原理上而言，用于一般分散聚合的亲水性稳定剂都可以在本发明中作为稳定剂使用，在本技术中没有特别限制。

优选地，所述光引发剂为亲水性的自由基光引发剂。进一步地，所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮(Darocur 1173)、2-羟基-1-(4-(2-羟基-2-甲基丙酰基苯基)-2-甲基-1-丙酮)和1-羟基-环己基-苯酮中的至少一种。从原理上而言，其他能达到相同或相似效果的亲水性自由基光引发剂都适用于本发明。

优选地，所述水溶性盐为有机酸碱金属盐。进一步地，所述水溶性盐选自乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、丙酸钾中的至少一种。具体地，所述水溶性盐为乙酸钠。

优选地，所述紫外光照采用中压汞灯、紫外光无极灯、金属卤素灯或UV-LED光源中的任意一种，辐射波长为365nm，光强为0.5～100mW/cm

优选地，所述纯水为去离子水。

本发明还提供了采用上述的方法制备得到的单分散聚合物微球。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提出了一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法，在聚合物微球的分散聚合过程中，同时加入了水溶性盐、水溶性可逆链转移剂和光引发剂，使本发明可在纯水中以及低温条件下制备得到粒径分布均匀的聚合物微球。一方面可避免由于单体和所得聚合物在水中的溶解特性会受温度因素影响而无法形成微球的问题，另一方面也解决了因为成核和增长过快而难以形成单分散微球的问题。同时。由于本发明使用了水代替有机溶剂做分散介质，可以避免有机溶剂对生物药物的影响，而且对环境无污染。此外，由于本发明无需加热，也有利于带有生物医药负载物的微球的合成。

附图说明

图1为实施例1制备的聚合物微球的扫描电镜图(SEM)；

图2为实施例2制备的聚合物微球的扫描电镜图(SEM)；

图3为实施例3制备的聚合物微球的扫描电镜图(SEM)；

图4为实施例4制备的聚合物微球的扫描电镜图(SEM)；

图5为对比例5制备的聚合物微球的扫描电镜图(SEM)；

图6为对比例6制备的聚合物微球的扫描电镜图(SEM)。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。

实施例1一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

在常温氮气气氛下，将18g去离子水、2.0g HPMA单体(10wt％相对于反应体系)、0.30g PVP(15％相对于单体)、0.005g BDMAT(0.25wt％相对于单体)、0.040g Darocur1173光引发剂(2wt％相对于单体)以及0.10g的乙酸钠(0.5wt％相对于反应体系)加入50mL单颈烧瓶中，磁力搅拌均匀，然后用紫外灯光(紫外光无极灯，辐射波长为365nm，光强为50mW/cm

实施例2一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

在常温氮气气氛下，将18g去离子水、1.0g HPMA单体(5wt％相对于反应体系)、0.20g PVP(10％相对于单体)、0.005g BDMAT(0.25wt％相对于单体)、0.040g Darocur1173光引发剂(2wt％相对于单体)以及0.10g的乙酸钠(0.5wt％相对于反应体系)加入50mL单颈烧瓶中，磁力搅拌均匀，然后用紫外灯光(紫外光无极灯，辐射波长为365nm，光强为30mW/cm

实施例3一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

在常温氮气气氛下，将18g去离子水、2.0g HPMA单体(10wt％相对于反应体系)、0.30g PVP(15％相对于单体)、0.005g BDMAT(0.25wt％相对于单体)、0.060g Darocur1173光引发剂(3wt％相对于单体)以及0.20g的乙酸钠(1wt％相对于反应体系)加入50mL单颈烧瓶中，磁力搅拌均匀，然后用紫外灯光(紫外光无极灯，辐射波长为365nm，光强为0.5mW/cm

实施例4一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

在常温氮气气氛下，将18g去离子水、2.0g HPMA单体(10wt％相对于反应体系)、0.30g PVP(15％相对于单体)、0.010g BDMAT(0.5wt％相对于单体)、0.040g Darocur 1173光引发剂(2wt％相对于单体)以及0.10g的乙酸钠(0.5wt％相对于反应体系)加入50mL单颈烧瓶中，磁力搅拌均匀，然后用紫外灯光(紫外光无极灯，辐射波长为365nm，光强为100mW/cm

对比例1一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

与实施例1相比，本实施例没有加入水溶性链转移剂和水溶性盐，其他条件及操作方法与实施例1相同。从图5的扫描电镜可见，由于没有使用水溶性可逆链转移剂和水溶性盐，所得微球的均匀性较差。

对比例2一种纯水介质中合成单分散聚合物微球的方法

与实施例1相比，本实施例没有加入水溶性盐，其他条件及操作方法与实施例1相同。从图6的扫描电镜可见，使用了水溶性可逆链转移剂后，可得到聚合物微球，但由于本实施例没有添加适量的水溶性盐，所得微球的均匀性较差。

以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。