1H-吲唑-3-羧酸衍生物及格拉斯琼和氯尼达明的制备方法

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物及药物分子格拉斯琼和氯尼达明的制备方法。

背景技术

1H-吲唑-3-羧酸及其酰胺和羧酸酯衍生物骨架广泛存在于药物分子中，如用于治疗因化疗引起恶心呕吐的药物格拉司琼和抗肿瘤药物氯尼达明等。现在常用的1H-吲唑-3-羧酸衍生物的合成方法包括：1)以3-氧代氧化吲哚为原料，经强碱开环、重氮化、氯化亚锡还原生成苯肼类化合物，最后经分子内合环生成1H-吲唑-3-羧酸[H.R.Snyder,etal,J.Am.Chem.Soc.1952,74,2009-2012]；2)以苯肼为原料，经多步转化合成N-胺基3-氧代氧化吲哚，再在酸性条件下经开环、缩合制备1H-吲唑-3-羧酸[Marinella Ferrari,etal,J.Heterocyclic Chem.1989,26,531-532；张东峰等，中国药物化学杂志,2006,16,366-368；韩冰，2015，中国专利CN 104370888 A]；3)以邻硝基苯乙酸衍生物为原料，经硝基还原、N-乙酰化生成N-乙酰基邻胺基苯乙酸衍生物，再在亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯作用下合环生成1H-吲唑-3-羧酸酰胺或酯[Toyokichi Yoshida,et al,Heterocycles,1996,43,2701-2712]；4)苯炔前体和α-重氮乙酸酯经[3+2]环加成合成1H-吲唑-3-羧酸酯[Yoshinori Yamamoto,et al,Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,3323–3325]；5)以邻叠氮基苯乙酸衍生物为原料，在PPh

发明内容

本发明的目的之一是提供一种1H-吲唑-3羧酸衍生物，所述的1H-吲唑-3-羧酸衍生物为具有结构式(1)、或式(2)的化合物。

式(1)和式(2)中：

R

R

所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基等；

所述芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、呋喃基、噻吩基等；

所述取代芳基上的取代基是卤素、烷基、氟代烷基、烷氧基、硝基、羟基、氰基等；

所述带官能团的脂肪族取代基为带双键、三键、酯基、酰胺、羰基、羟基、巯基、胺基、氰基、醚键或卤原子的碳链。

本发明的另一目是提供一种上述具有式(1)和式(2)结构的1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备方法：

方法一：

以邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料进行制备，具体包括以下步骤：

S1.将邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯与亚硝酸酯、酸和有机溶剂按照摩尔当量比1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，-20～80℃下搅拌0.5～8h；

S2.待反应完毕后加入与有机溶剂等体积的水和与有机溶剂等体积的有机溶剂进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化，或用乙醇、甲醇、乙酸溶剂进行重结晶，既得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。

S1中，所述亚硝酸酯包括亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸特戊酯或亚硝酸苄酯中的任意一种。

S1中，所述的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、特戊酸或三氟乙酸中的任意一种。

S1和S2中，所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。

方法二：

以邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料进行制备，具体包括以下步骤：

S1.将邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯与亚硝酸盐、酸、水按照摩尔当量比为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在0～80℃下搅拌0.5～8h；

S2.待反应完毕后加入和水等体积的有机溶剂萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化，或用乙醇、甲醇、乙酸、水等溶剂进行重结晶，既得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。

S1中，所述的亚硝酸盐包括亚硝酸钠、亚硝酸钾或亚硝酸锂中的任意一种。

S1中，所述的酸包括盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、特戊酸或三氟乙酸中的任意一种。

S2中，所述的有机溶剂包括乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。

以本发明按照上述方法一或方法二制备1H-吲唑-3-羧酸衍生物为关键步骤，以1H-吲唑-3-羧酸衍生物为中间体在制备格拉司琼和氯尼达明中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明提供了一种具有1H-吲唑-3-羧酸酰胺和1H-吲唑-3-羧酸酯骨架化合物的合成方法，以及未被报道过的多种1H-吲唑-3-羧酸衍生物，而且用此方法可以更加高效地合成药物分子格拉司琼和氯尼达明。

本发明直接以取代苯胺为原料，原位生成重氮盐后即可直接合环一步生成一系列1H-吲唑-3-羧酸衍生物。与背景技术中方法3)的两步合成法相比，无需预先乙酰化，无需在高温条件下反应(室温即可)。本发明的方法具有路线简短、条件温和、操作简便、产率高、反应时间短、原料和试剂廉价易得等优点。

附图说明

图1.本发明化合物2a的核磁氢谱图；

图2.本发明化合物2a的核磁碳谱图；

图3.本发明化合物2b的核磁氢谱图；

图4.本发明化合物2b的核磁碳谱图；

图5.本发明化合物2c的核磁氢谱图；

图6.本发明化合物2c的核磁碳谱图；

图7.本发明化合物2d的核磁氢谱图；

图8.本发明化合物2d的核磁碳谱图；

图9.本发明化合物2e的核磁氢谱图；

图10.本发明化合物2e的核磁碳谱图；

图11.本发明化合物2f的核磁氢谱图；

图12.本发明化合物2f的核磁碳谱图；

图13.本发明化合物2g的核磁氢谱图；

图14.本发明化合物2g的核磁碳谱图；

图15.本发明化合物2h的核磁氢谱图；

图16.本发明化合物2h的核磁碳谱图；

图17.本发明化合物2i的核磁氢谱图；

图18.本发明化合物2i的核磁碳谱图；

图19.本发明化合物5的核磁氢谱图；

图20.本发明化合物5的核磁碳谱图；

图21.本发明中已知药物分子格拉斯琼(7)的核磁氢谱图；

图22.本发明中已知药物分子格拉斯琼(7)的核磁碳谱图；

图23.本发明中已知药物分子氯尼达明(8)的核磁氢谱图；

图24.本发明中已知药物分子氯尼达明(8)的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不仅限于这些实施例，在未脱离本发明宗旨的前提下，所作的任何改进均落在本发明的保护范围之内。

本发明的1H-吲唑-3-羧酸衍生物为具有结构式(1)、或式(2)的化合物：

式(1)和式(2)中：

1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备方法；

方法一：本发明以邻氨基苯乙酸酰胺或邻氨基苯乙酸酯为起始原料，在亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯作用下一步合成制备1H-吲唑-3-羧酸衍生物，反应条件温和，反应时间短，产率高，所用原料和试剂廉价易得，具体步骤如下：

S1.将邻氨基苯乙酰胺衍生物或邻氨基苯乙酸酯类化合物、亚硝酸叔丁酯、冰醋酸、有机溶剂按照摩尔当量为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在室温下搅拌0.5～8小时；

S2.待反应完毕后加入和有机溶剂等体积的水以及和有机溶剂等体积的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化可得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。

所述1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备过程，反应通式如下：

方法二：

S1.将邻氨基苯乙酰胺衍生物或邻氨基苯乙酸酯类化合物、亚硝酸钠、冰醋酸、水按照摩尔当量为1:1:1:5～1:3:4:20的比例加入反应釜中，在室温下搅拌0.5～8小时；

S2.待反应完毕后加入和水等体积的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液与饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，将粗产物用乙酸乙酯:石油醚＝1:1～1:100的洗涤液进行柱层析纯化可得1H-吲唑-3-羧酸衍生物。

所述1H-吲唑-3-羧酸衍生物的制备过程，反应通式如下：

以上述方法一或方法二为关键步骤，制备格拉司琼和氯尼达明，本发明的格拉司琼和氯尼达明分别是具有结构式(3)、式(4)的化合物。

实施例1

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2a)的制备方法，具体如下：

2a的制备方式如下：

称取34.8mg(0.2mmol)N-正丁基-2-氨基苯乙酰胺(1a)，溶于2mL的乙腈(分析纯)中，于室温20℃-25℃下置于10mL的反应釜中搅拌，然后加入23uL(0.4mmol,2.0equiv)冰醋酸，两分钟后加入36uL(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸叔丁酯。反应过程中，溶液首先变为淡黄色，之后有橙色固体析出，当橙色固体消失且溶液变为橙色澄清溶液时，反应完成，反应时间为1小时。反应结束后加入10.0mL水和10.0mL乙酸乙酯进行萃取，有机相分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物2a，再用体积比乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化可得纯净产物，产率为79％。

化合物2a常温下为黄色透明液体；如图1和图2所示，

实施例2

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2b)的制备方法，具体如下：

2b的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)-N-苯基乙酰胺。

反应时间3小时，产率89％。

化合物2b为已知化合物，CAS：23706-99-2。如图3和图4所示，

实施例3

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2c)的制备方法，具体如下：

2c的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)-N,N-二乙基乙酰胺。

反应时间5小时，产率51％。

化合物2c常温下为黄色固体，熔点169.5-171℃。如图5和图6所示，

实施例4

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2d)的制备方法，具体如下：

2d的制备方法一如同实施例1，原料采用2-氨基-吗啉代苯乙酰胺。

实施例4的制备方法二如下所示：

将44mg(0.2mmol)1d溶于2mL的蒸馏水中，于室温(20℃-25℃)下置于反应釜中搅拌。然后加入23uL(0.4mmol,2equiv)冰醋酸,两分钟后加入21mg(0.3mmol,1.5equiv)亚硝酸钠。反应过程中，溶液首先变为淡黄色，之后有橙色固体析出，当固体不再增加时反应完成，反应时间为0.5小时。反应完毕后加入10mL乙酸乙酯进行萃取，有机相用饱和碳酸钠溶液以及饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到粗产物，再用乙酸乙酯:石油醚＝1:2的洗涤液进行柱层析纯化可得纯净产物2d，常温下为黄色固体，产率为65％。如图7和图8所示，

实施例5

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2e)的制备方法，具体如下：

2e的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)-N,N-二苯基乙酰胺。

反应时间为2小时，产率97％。

常温下为黄色固体，熔点190-192℃。如图9和图10所示，

实施例6

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2f)的制备方法，具体如下：

2f的制备方式如同实施例1，原料采用2-(2-氨基苯基)乙酸甲酯。

化合物2f常温下为白色固体，熔点161-162℃。如图11和图12所示，

实施例6在相同条件下进行克级反应的具体信息如下所示：

反应时间为0.5小时，产率为92％。

实施例7

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2g)的制备方法，具体如下：

2g的制备方式如同实施例1，原料采用3-氯丙基(2-氨基苯基)乙酸酯。

化合物2g常温下为黄色固体，熔点为131-132℃。如图13和图14所示，

实施例8

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2h)的制备方法，具体如下：

2h的制备方式如同实施例1，原料采用5-甲基2-氨基-N-苯基苯乙酰胺。

反应时间为1小时，产率为95％。

化合物2h常温下为黄色固体，熔点：145-146.5℃。如图15和图16所示，

实施例9

一种1H-吲唑-3-羧酸衍生物(2i)的制备方法，具体如下：

2i的制备方式如同实施例1，原料采用5-三氟甲基2-氨基苯乙酸乙酯。

反应时间为1.5小时，产率为87％。

化合物2i常温下为黄色固体，熔点为228-230℃。如图17和图18所示，

药物分子格拉斯琼的制备方法如下：

第二步：化合物6的制备方法如同实施例1，原料的量改为142mg(0.5mmol),反应时间2小时，产率67％，化合物6为已知化合物，CAS:107007-95-4。

第三步：将49mg(0.16mmol)化合物6置于反应釜中，加入2mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，然后加入45mg(1.1mmol,7.0equiv)固体氢氧化钠,最后加入16uL(0.25mmol,1.5equiv)的碘甲烷，于室温下搅拌1小时，减压浓缩，然后用甲醇为洗涤液对粗产物进行柱层析纯化。得到目标药物分子格拉斯琼7，产率99％(总产率：46％)，白色固体，熔点290-292℃(文献值：290-292℃)。

药物分子氯尼达明的制备方式如下：

第二步：将354mg(2.0mmol)的化合物2e加入到2.5mL的20％的氢氧化钠水溶液中，加热至100℃，然后缓慢滴入430mg(2.2mmol,1.1equiv)2,4-二氯氯苄，滴加完毕后继续搅拌4小时，然后冷却至室温，加入20％的盐酸溶液将反应体系调至酸性，搅拌半小时后过滤，将产物用冰乙酸重结晶，得目标药物分子氯尼达明8，产率65％(总产率：60％)，白色固体，熔点207-209℃(文献值：207-209℃)，