用于制备3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(布瑞诺龙)的工艺

描述

发明领域

本发明涉及用于药物用途的活性成分的合成工艺的领域，并且特别地涉及可用于治疗产后抑郁的活性成分3α-羟基-5α-孕烷-20-酮的工业规模制备的工艺。该化合物也被称为别孕烯醇酮(allopregnanolone)的名称或USAN名称布瑞诺龙(brexanolone)(USAN名称布瑞诺龙将用于文本的其余部分)，并且具有以下式：

现有技术

1934年，转让给Schering-Kahlbaum Aktiengesellschaft的专利GB 442，319中首次描述了布瑞诺龙。该专利报告了从3-羟基-联降胆烯酸(bisnorcholenic acid)开始制备所讨论的化合物的简要实验描述，然而该描述仅具有历史学术价值，而没有实际用途。

在文章“Synthesis of the allylic gonadal steroids，3α-hydroxy-4-pregnen-20-one and 3α-hydroxy-4-androsten-17-one，and of 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one”，J.P.Wiebe等人，Steroids(1985)第45卷，第1期，第39-51页中描述了更近期的合成工艺。该文章第43页的图1中的方案中报告了该合成；在该合成路线中，通过使150mg的化合物9与三仲丁基硼氢化钾(K selectride)反应，在色谱纯化之后获得55mg的布瑞诺龙(图中的化合物10)。

文章“Synthesis，metabolism，and pharmacological activity of 3α-hydroxysteroids which potentiate GABA-receptor-mediated chloride ion uptake in ratcerebral cortical synaptoneurosomes”，R.H.Purdy等人，Journal of MedicinalChemistry，1990，第33卷(6)，1572-1581描述了布瑞诺龙的另一种合成路线，该合成路线参考第1573页的方案1被描述。在该合成中，在结晶和色谱纯化之后以54％的最终收率从相应的3β异构体(中间体1)获得布瑞诺龙样品(中间体2a)(熔点＝174℃-176℃)。

专利EP 2 688 902 B1描述了该化合物的另外的合成。在该专利(实施例5)中，在色谱纯化之后以80％的最终收率从相应的苯甲酸酯(中间体3，第8页的方案1)获得布瑞诺龙的样品。然而，161.7℃-162.8℃的熔点明显低于R.H.Purdy等人在所引用的文章中描述的熔点。该数据与欧洲文本不包含纯度信息的事实相关联，使人们对所获得的产物的品质产生怀疑。在本发明人进行的旨在评价该专利的内容的实验检查后，看起来可能的是，在该专利中获得的产物是在17位含有16％的差向异构体的布瑞诺龙，其具有163.8℃＜T＜165.6℃之间的熔化范围(DSC)。

在他们的实验活动进程中，当布瑞诺龙或其具有未保护的羰基官能的孕烷结构合成中间体中的一种处于酸性或碱性pH时，能够在反应进程中产生烯醇盐中间体或烯醇，发明人已不断地观察到17位的差向异构化。

双键的形成产生了在17位和20位之间具有平面结构的中间体，该中间体在再生单键的反应中演变，其中空间构型为β(主要)和α(次要)两者，但数量上与药物产品所需品质的目的相关。尽管本发明人进行了研究活动，但已经证明难以(如果不是不可能的话)确定这些不希望的反应发生的pH限值，因为反应可以在有机溶剂或含水有机溶剂中、以多种浓度和温度并且用不同的酸或碱发生。

在他们的实验活动进程中，发明人还试图使用乙二醇将20位的羰基保护为缩酮，但所有随后的水解测试都导致17位的差向异构化。针对缩酮脱保护测试的条件是：在25℃在甲醇中的1M HCl；在55℃在丙酮中的10mol％对甲苯磺酸(PTSA)；在25℃在丙酮中的5mol％PTSA；在0℃在丙酮中的5mol％PTSA；在25℃在丙酮中的1mol％PTSA；在25℃在丙酮中的5mol％对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)；在25℃在丙酮/二氯甲烷混合物中的无水FeCl

消除或至少限制这种不希望的化学反应(差向异构化)与工艺收率和布瑞诺龙的品质两者相关。

文章“Improved syntheses of aromatase inhibitors and neuroactivesteroids efficient oxidations and reductions at key positions forbioactivity”，A.S.Campos Neves等人，Tetrahedron，55(1999)第3255-64页描述了在酸环境中类似于布瑞诺龙的类固醇在17位的差向异构化(第3257页的方案1)；这种不希望的反应涉及形成12％的副产物，该副产物通过结晶被消除，其中收率为60％，达到具有95％-97％的纯度的中间体，然而这仍远未达到药物品质。

本发明的目的是提供用于制备布瑞诺龙的合成路线，该合成路线是工业上适用的，并且允许获得药物品质的产物，克服了与现有技术所描述的工艺相关的关键性。

该目的通过本发明实现，本发明涉及用于制备布瑞诺龙的方法，该方法包括在有机溶剂中使用碘将通式(IV)的环状缩酮或其环状酮缩硫醇根据以下反应方案进行脱保护：

其中在缩酮的情况下，X＝O(氧)，并且在酮缩硫醇的情况下，X＝S(硫)，并且R是选自亚乙基(-CH

借助于该制备方法获得的布瑞诺龙在17位具有的差向异构体的量低于0.15％，如通过HPLC分析确定的。

在优选的实施方案中，本发明涉及用于合成布瑞诺龙的工艺，该工艺包括以下步骤：

1)催化氢化孕烯醇酮的5位、6位的双键，以便获得式(I)的相应的饱和类固醇，其中类固醇骨架的5位氢原子呈空间排列α：

2)反转式(I)的化合物的3位羟基的空间取向，该羟基在反应结束时被保护为苯甲酸酯，获得式(II)的化合物：

3)将化合物(II)的20位羰基保护为缩酮或酮缩硫醇，获得通式(III)的化合物，其中X＝O或X＝S，并且R是选自亚乙基(-CH

4)水解化合物(III)的苯甲酸酯，获得通式(IV)的化合物，其中X和R具有上文报告的含义：

5)将通式(IV)的化合物的20位脱保护，获得布瑞诺龙：

在本发明的第二方面中，本发明涉及以下中间体合成化合物：

即，式(III)的化合物，其中在X＝S的情况下和X＝O的情况下两者，R是亚乙基；以及式(IV)的化合物，其中在X＝S的情况下，R是亚乙基。

图1：在实施例6中描述的制备中获得的布瑞诺龙-差向异构体混合物的NMR光谱。

图2：在实施例7中描述的制备中获得的布瑞诺龙-差向异构体混合物的NMR光谱。

图3：无差向异构体的布瑞诺龙的NMR光谱。报告了从2.3ppm至3.2ppm的扩展。

图4：按照实施例5的程序获得的纯的布瑞诺龙的DSC热谱图。

在本说明书和权利要求书中，如果化合物的名称与针对其报告的结构式不一致，则后者必须被认为是正确的。

在本发明的第一方面中，本发明的目的是用于制备布瑞诺龙的方法，该方法包括在有机溶剂中使用碘将通式(IV)的环状缩酮或其环状酮缩硫醇根据以下反应方案进行脱保护：

其中在缩酮的情况下，X＝O(氧)，并且在酮缩硫醇的情况下，X＝S(硫)，并且R是选自亚乙基(-CH

在本发明的优选的实施方案中，R是亚乙基基团-CH

取决于式(IV)的化合物是缩酮还是酮缩硫醇，反应条件是不同的。

在X＝O的情况下，缩酮必须在中性环境中被水解，避免酸或碱的存在。优选地，对于缩酮的脱保护，碘以相对于化合物(IV)的量在按重量计1％和10％之间的量使用。

作为反应溶剂，使用无水丙酮或在不存在水的情况下操作的二氯甲烷和丙酮的混合物是可能的。使用无水丙酮或在不存在水的情况下使用二氯甲烷和丙酮的混合物进行操作对于反应的结果是决定性的。

反应温度在-5℃和反应混合物的回流温度之间。

反应时间在5分钟和90分钟之间。优选地，在10分钟和45分钟之间的范围内操作。

在X＝S的情况下，在固体无机碱诸如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢锂和碳酸氢钾的存在下，酮缩硫醇与碘在-30℃和20℃之间的温度在有机溶剂中反应；优选的碱是碳酸氢钠。作为有机溶剂，可以使用二氯甲烷(DCM)、甲醇或优选地其混合物。

反应时间在2小时和36小时之间，并且与反应中使用的碘的量和反应温度相关。优选地，在-25℃和-5℃之间的温度范围内操作持续1小时和18小时之间的时间段。

发明人已经在实验上观察到，借助于这种合成工艺，获得在17位具有低于0.15％的差向异构体的量(通过HPLC分析确定的值)的布瑞诺龙是可能的，该量是对应于欧洲药品管理局(EMA)发布的ICH指南针对存在于制药工业的活性成分和中间产物(API)中的已鉴定的杂质所容许的最大量的值，其中没有进行允许所述杂质以更高的量存在的药理学研究。该结果通过在本发明的条件下操作是可能的，而不依靠色谱纯化或应用于所产生的布瑞诺龙的特定纯化技术。

特别地，在X＝S的情况下，根据本发明的方法获得的布瑞诺龙在17位大体上不含其差向异构体，并且因此不需要特定的纯化处理来消除该杂质。在X＝O的情况下，在粗产物中观察到存在低于0.5％的最小量的在17位的差向异构体，这容易通过结晶降低到低于0.1％的值。

在优选的实施方案中，本发明涉及包括上文报告的步骤1至5的用于布瑞诺龙的工业规模合成的完整工艺。

步骤1)从孕烯醇酮到式(I)的化合物，步骤2)从式(I)的化合物到式(II)的化合物，以及步骤4)从通式(III)的化合物到通式(IV)的化合物的反应，按照文献中可得的指示是可执行的，诸如在专利EP 2 688 902 B1中报告的那些；因此，这些步骤在下文中被概要地描述。

在步骤1)中，中间体(I)从孕烯醇酮开始来产生：

起始孕烯醇酮是商业上可得的化合物。执行该步骤的方法是本领域中已知的。

为了本发明的目的，优选的条件是使用5％的碳载钯(Pd/C)作为氢化催化剂。所使用的量是待氢化的孕烯醇酮的重量的约5％。氢化压力在2巴和5巴之间。反应溶剂是四氢呋喃(THF)。氢化温度在35℃和45℃之间。氢化时间在3小时和7小时之间可变，当氢气消耗停止时，反应结束。

在步骤2)中，引起中间体(I)的3位羟基的空间取向发生反转，在反应结束时，该羟基被保护为苯甲酸酯(中间体(II))：

该步骤根据本领域已知的方法也是可执行的。

在本发明的情况下，该步骤优选地通过以下来进行：制备3位羟基的苯甲酸酯，使中间体(I)在作为溶剂的四氢呋喃(THF)中与苯甲酸反应，并且允许该体系在15℃-25℃与三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)反应持续14小时-20小时。

由此获得的中间体(II)然后通过使其在醇、优选地甲醇中回流来纯化，获得适合于继续合成的品质。

在步骤3)中，中间体(II)的20位羰基被保护为缩酮或酮缩硫醇，获得通式(III)的中间体，其中X＝O或X＝S，并且R是选自亚乙基(-CH

缩酮(X＝O)可以通过将中间体(II)与甲苯、乙二醇、丙二醇或2，2-二甲基丙二醇、原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸的混合物回流来获得。在这种情况下，形成在5％和10％之间的量的差向异构体17α，其通过用有机溶剂诸如例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或2-丙醇结晶粗中间体(III)来消除。

在选自三氟化硼醚合物(BF

在步骤4)中，进行通式(III)的中间体的苯甲酸酯的水解，获得通式(IV)的中间体：

该步骤按照现有技术中可得的指示是可执行的。

在本发明的情况下，该步骤优选地通过以下来进行：在强碱诸如氢氧化钠的存在下，将中间体(III)在甲醇中回流持续20h-28h的时间段，并且监测反应的进程，例如用TLC监测。

最后，该工艺的步骤5)对应于上文详细描述的根据本发明第一方面的缩酮或酮缩硫醇的脱保护方法。

本发明将通过以下实施例进一步说明。

仪器、方法和实验条件

NMR：

NMR光谱仪JEOL 400 YH(400MHz)；JEOL Delta软件v5.1.1；

氘代溶剂中记录的光谱：氯仿-d，D 99.8％，含有0.1％(v/v)四甲基硅烷(TMS)作为内标；氯仿-d，“100％”，D 99.96％，含有0.03％(v/v)TMS；CD

MS

仪器：DSQ-trace Thermofisher；

样品引入-直接暴露探针(dep)；

化学电离(CI)甲烷；

源温度：200℃。

DSC

仪器Perkin Elmer型号Diamond；

Perkin Elmer标准铝胶囊和盖，代码02190041；

扫描速度：10℃/min；

温度范围：从20℃至220℃。

HPLC

Agilent色谱系统型号1260 Infinity；UV检测器型号1260 DAD VL；柱AdvancedChromatography Technologies ACE 3 C18-PFP 150×3mm，3μm；流动相A：水，流动相B：乙腈，等度法50/50，波长200nm，流量0.5ml/min，注射体积5μl，运行时间25min，温度25℃；

Agilent色谱系统型号1260 Infinity；UV检测器型号1260 DAD VL；柱：SupelcoAscentis C8150×4.6mm，5μm；流动相A：水，流动相B：甲醇；85/15等度法，波长216nm，流量1ml/min，注射体积5μl，运行时间45min，温度25℃。

LC/Ms/Ms系统

具有UV DAD检测器的Agilent色谱系统型号1100，其通过Applied Biosystem与API 2000质谱仪连接。

TLC

MERCK：TLC硅胶60F

HPTLC

MERCK：具有浓缩区10×2.5em的HPTLC硅胶60 F

TLC检测器

磷钼酸铈的酸溶液。制备：将25g的磷钼酸水合物(Aldrich)、10g硫酸铈(IV)水合物(Aldrich)和600ml的水搅拌，直到用60ml的95％-98％硫酸(Aldrich 258105)溶解；用水使其达到1000ml的最终体积；将板用溶液浸渍，然后加热直到蓝色着色。

TLC和HPTLC洗脱剂

TLC检查的条件在实验程序中报告。

关于实施例的实验描述的规范：

除非另外指示，否则实验描述中使用的水应被理解为纯水。

除非另外指示，否则实验描述中使用的有机溶剂应被理解为是“技术级”的。

除非另外指示，否则实验描述中使用的试剂和催化剂应被理解为具有商业品质。

该实施例涉及本发明的工艺的步骤1)。

在20±5℃，将10g的孕烯醇酮溶解在300ml的THF中，并且将溶液装载到氢化反应器中。添加0.50g的5％Pd/C。进行两次真空/氢气循环，并且最后将氢气加载直至4巴的压力。

将试剂混合物加热至40±5℃，在搅拌下保持直到观察到氢气消耗结束(约5小时)。进行

将试剂混合物冷却至20±5℃，并且在硅藻土上过滤，用50ml的THF洗涤。用旋转蒸发仪除去THF，加热直至40℃-45℃。添加甲基乙基酮(MEK，50ml)，并且将混合物用旋转蒸发仪蒸馏，加热直至45℃两次。装载30ml的MEK，并且将混合物在回流下搅拌持续10分钟(没有注意到溶解)。将混合物冷却至0℃，并且在搅拌下保持持续1h，此后将其过滤并且用冷MEK洗涤。将固体在40℃的烘箱中干燥持续4h，获得9.2g的白色固体(中间体(I))。

质谱：316(M

质谱：318(M

该实施例涉及本发明的工艺的步骤2)。

在20℃-25℃在氮气气氛下，将15.8g的在先前实施例中获得的中间体(I)装载到烧瓶中。添加390ml的THF，并且将混合物搅拌直到溶解。添加9.1g的苯甲酸和19.4g的三苯基膦。在反应混合物中，经30分钟滴加15.3ml的94％DIAD，保持温度低于30℃。将混合物在20±5℃搅拌持续16小时，并且进行TLC检查，观察到起始试剂的完全消失。TLC检查在以下条件下进行：

-起始：在CH

-样品：在乙酸乙酯中的反应混合物。有机相被沉积；

-洗脱剂：甲苯/乙酸异丙酯8/2；板：HPTLC玻璃；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

在45±5℃在真空下，在旋转蒸发仪中蒸馏THF。在20±5℃，将所获得的残余物用250ml的乙酸乙酯溶解，并且添加200ml的被NaHCO

质谱：423(M

该实施例涉及在X＝S并且R＝亚乙基-CH

在氮气下的反应烧瓶中，装载17g的在先前实施例中获得的中间体(II)并且随后装载85ml的冰乙酸：没有注意到完全溶解。添加3.7ml的1，2乙二硫醇。向反应混合物中在不超过25℃的情况下经约10分钟滴加3.7ml的三氟化硼-乙醚复合物(BF

-起始：在THF中；

-样品：NaOH 10％+甲苯；

-洗脱剂：庚烷/乙酸异丙酯8∶2；板：硅胶；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

在反应完成后，将混合物冷却至20℃。通过用452g的水稀释226g的30wt/％NaOH溶液，单独制备冷却至0℃的10wt/％NaOH溶液。在不超过10℃的情况下，将反应混合物倒入冷苏打溶液中(观察到沉淀物的形成)。将反应烧瓶用水(150ml)洗涤，将该水添加至含有产物的碱性混合物。将由此获得的悬浮液在≤20℃的温度搅拌持续1h。将固体在布氏漏斗上过滤，并且用水(500ml)洗涤，直到达到中性pH。将过滤器上的固体用二氯甲烷(400ml)溶解，用1.5％次氯酸钠溶液洗涤，并且然后用水洗涤。通过在45℃在减压蒸发除去溶剂，获得22.6g的黄色固体(粗中间体(III))。在氮气下将20g的该中间体装载到烧瓶中。添加60ml的MEK，并且将混合物在回流下加热(没有观察到完全溶解)。体系被允许自然冷却至25℃，并且然后被冷却至0℃持续1小时。将混合物在布氏漏斗上过滤，并且将固体用冷MEK洗涤。将固体在减压在45℃干燥持续2小时，获得10.3g的白色固体(中间体(III))。

质谱：498(M

该实施例涉及在X＝S并且R＝亚乙基-CH

在氮气流下，将10.1g的在先前实施例中获得的中间体(III)装载到烧瓶中。添加250ml的甲醇；没有注意到完全溶解。添加20.3g的NaOH，并且将混合物保持在搅拌下将其在回流下加热持续25小时。进行TLC检查，观察到反应的完成。TLC检查在以下条件下进行：

-起始：在二氯甲烷中；

-反应：在二氯甲烷中；

-洗脱剂：庚烷/乙酸异丙酯8∶2；板：硅胶；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

将反应混合物冷却至25℃，并且添加300ml的水。将甲醇用旋转蒸发仪在减压蒸馏。观察到沉淀物的形成，添加350ml的二氯甲烷，并且将体系在35℃在搅拌下保持持续10分钟，注意到固体的完全溶解。将相分离，并且将水相用100ml的二氯甲烷在35℃再萃取。将有机相重新结合，并且用水(3次×300ml)洗涤，直到达到中性pH。通过在减压蒸发除去溶剂，获得8.3g的白色固体(中间体(IV))。

质谱：394(M

该实施例涉及从酮缩硫醇开始的本发明的工艺的步骤5)。

在氮气下，将8g的在先前实施例中获得的中间体(IV)装载到烧瓶中。添加二氯甲烷(56ml)和甲醇(88ml)；没有观察到完全溶解。将体系冷却至-20℃并且添加NaHCO

-起始：在THF中；

-反应：在Na

-洗脱剂：庚烷/乙酸异丙酯1∶1；板：硅胶；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

通过在反应混合物上滴加Na

通过用旋转蒸发仪在减压蒸发来除去溶剂，获得6.2g的黄色粉末(粗布瑞诺龙)，将其在HPLC中检查；由此获得的粗布瑞诺龙的HPLC色谱图示出，差向异构体的含量是不可检测的。

用首先被二氯甲烷洗脱并且然后被丙酮洗脱的色谱柱(120g硅胶)来纯化4.5g的粗布瑞诺龙，获得4.1g的产物，将该产物用二氯甲烷/甲基叔丁基醚结晶，获得3.9g的纯布瑞诺龙。图4示出了用DSC技术由产物获得的热谱图(1.158mg的样品；上文指示的测试条件)；为了表示清楚，仅示出高于120℃的热谱图部分。该图示出，样品在174℃和176℃之间熔化，这是上文提及的R.H.Purdy等人的文章中报告的纯产物的熔化范围。

质谱：318(M

该实施例涉及在碱性环境中布瑞诺龙的差向异构化。

将50mg的在实施例5的制备后获得的布瑞诺龙溶解在1.25ml的甲醇中，并且与38mg的NaOH一起在回流下持续16h。将反应混合物冷却，在减压下蒸发甲醇，固体用水和二氯甲烷溶解(take up)，将相分离，并且洗涤有机相直到达到中性pH。蒸发二氯甲烷，获得粗产物，将该粗产物通过色谱柱(庚烷/乙酸异丙酯6：4)纯化，获得22mg的产物。通过NMR分析，差向异构体17α的含量基于17位质子的信号比例来确定。

图1示出了NMR光谱从0ppm至4.3ppm的扩展；17位质子信号处于2.53ppm和2.79ppm，基于该信号计算布瑞诺龙和差向异构体的量。差向异构体含量是19％。

对于中间体(I)，也在类似的条件下测试差向异构化，在差向异构体形成方面获得相当的结果。

该实施例涉及在酸环境中布瑞诺龙的差向异构化。

将50mg的在实施例5的制备后获得的布瑞诺龙溶解在1.2ml的THF中，向其中添加0.5ml的2M HCl，将混合物在回流下加热持续16h。将反应混合物冷却，在真空下蒸发THF，固体用水和二氯甲烷溶解，将相分离，并且洗涤有机相直到达到中性pH。将二氯甲烷在减压蒸发，获得42mg的白色固体。

图2示出了NMR光谱从2.5ppm至4.3ppm的扩展；参考图1，与布瑞诺龙和差向异构体相关的信号与实施例6中指示的相同。信号比例示出，产物具有18％的17α差向异构体含量。

该实施例涉及在X＝O并且R＝亚乙基-CH

在氮气流下，将10g的如实施例2中描述获得的中间体(II)溶解在150ml的甲苯中。添加乙二醇(26.5ml)、原甲酸三乙酯(25.2ml)和对甲苯磺酸(0.36g)。将混合物升温至回流温度(105℃-110℃)，并且在搅拌下保持持续2小时。进行TLC检查，确认反应完成(起始化合物的消失)；TLC检查在以下条件下进行：

-起始：在CH

-样品：在NaHCO

-洗脱剂：甲苯/乙酸异丙酯97/3；板：HPTLC；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

将反应混合物冷却至10℃，并且倾倒至在T＜5℃预冷却的4％NaHCO

将5.2g份的粗中间体(III)悬浮在15.6ml的乙酸乙酯中，并且回流持续5分钟。悬浮液通过将其保持在0℃持续1h来冷却，并且然后在布氏漏斗上通过用乙酸乙酯洗涤来过滤。将该程序再重复两次，在干燥为恒重(T＝50℃和减压)之后，获得4.1g的纯中间体(III)(白色固体)。

质谱：466(M

该实施例涉及在X＝O并且R＝亚乙基-CH

将3.2g的如实施例8中描述获得的缩酮苯甲酸酯悬浮在80ml的甲醇中，然后添加6.8g的NaOH。将反应混合物在回流(65℃)下持续16h，没有注意到任何溶解。进行TLC检查，验证反应的完成(起始产物的消失)。TLC检查在以下条件下进行：

-起始：在CH

-样品：在THF中的反应混合物；

-洗脱剂：甲苯/乙酸异丙酯6/4；板：TLC；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

将反应混合物冷却至25℃，并且添加100ml的水。在45℃在真空下除去溶剂。将反应混合物用DCM萃取，然后将有机相用水洗涤，直到达到中性pH。将有机级分在减压下浓缩，获得2.6g的作为白色固体的中间体(IV)，其具有用于继续合成的合适的品质。

质谱：362(M

17α异构体具有以下特征信号：1.300(3H，s，H-21)；0.792(3H，s，CH

该实施例涉及从缩酮开始的本发明的工艺的步骤5)。

将1.5g的按照实施例9的程序获得的中间体(IV)与22.5ml的无水丙酮和105mg的碘一起置于搅拌下。将混合物置于回流(T＝58℃)下，在回流下搅拌10分钟之后，获得澄清溶液。TLC检查证实反应的完成。TLC检查在以下条件下进行：

-起始：在CH

-样品：在丙酮中稀释的反应混合物；

-洗脱剂：甲苯/乙酸异丙酯6/4；板：TLC；

-检测器：UV/磷钼酸铈。

通过在减压蒸馏丙酮来将其除去，并且将残余物用DCM(50ml)溶解。将有机相首先用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤，并且然后用水洗涤。然后将有机相在减压干燥浓缩，获得1.25g的粗布瑞诺龙。

对由此获得的、而没有任何进一步纯化的粗布瑞诺龙进行的HPLC分析示出，产物含有等于0.29％的量的17α异构体。

将1.0g的先前获得的样品在回流下用7ml的乙酸异丙酯完全溶解，冷却至0℃持续1h，并且最后过滤。将固体在50℃干燥，获得0.9g的纯布瑞诺龙，将该纯布瑞诺龙通过HPLC分析，其含有等于0.10％的量的17α异构体。

该实施例涉及在不同于本发明的条件下将缩酮脱保护以形成布瑞诺龙。

在氮气下，将0.1g的如实施例9中描述获得的中间体(IV)装载到烧瓶中。添加DCM(1.1ml)和甲醇(0.7ml)；没有观察到完全溶解。添加NaHCO

将40mg的按照实施例9的程序获得的中间体(IV)与0.8ml的CH

对由此获得的、而没有任何进一步纯化的布瑞诺龙进行的HPLC分析示出，产物含有等于0.04％的量的17α差向异构体。

将40mg的按照实施例9的程序获得的中间体(IV)与0.8ml的CH

对由此获得的、而没有任何进一步纯化的布瑞诺龙进行的HPLC分析示出，产物含有等于0.09％的量的17α差向异构体。