用于治疗患有类风湿性关节炎的个体的方法和组合物

本申请案要求2018年8月29日申请的美国临时申请案第62/724,212号、2018年10月18日申请的美国临时申请案第62/747,301号、2019年1月30日申请的美国临时专利申请案第62/798,697号、2019年3月27日申请的美国临时专利申请案第62/824,399号、2019年6月3日申请的美国临时专利申请案第62/856,431号及2019年6月7日申请的美国临时申请案第62/858,443号的优先权。本申请案要求2019年8月19日申请的欧洲专利申请案第19192387.9号的优先权。前述申请案中的每一个的全部内容都以引用的方式并入本文中。

本申请案含有序列表，所述序列表以ASCII格式以电子方式提交，并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII拷贝创建于2019年8月19日，命名为118003_10320_SL.txt且大小为104,804个字节。

背景技术

类风湿性关节炎(RA)是一种自体免疫疾病，其特征在于滑膜组织的慢性炎症，引起关节构造的损坏。疾病的标志是对称的多发性关节炎，其在特征上涉及手部及脚部的小型关节。发炎过程也可以靶向其它器官，通常是骨髓(贫血)、眼睛(巩膜炎、巩膜外层炎)、肺(间质性肺炎、胸膜炎)、心脏(心包炎)及皮肤(节结、白细胞破碎性血管炎)。全身性炎症的特征在于实验室异常，如贫血、红细胞沉降率升高、纤维蛋白原和C-反应蛋白(CRP)，且在于临床疲劳症状、体重减轻和受影响的关节区域中的肌肉萎缩。多克隆高效价类风湿性因子和抗环瓜氨酸化肽(抗CCP)抗体的存在可以提供免疫失调的证据。已认识到，细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)，在关节炎症和于RA中观察到的软骨损伤中起作用。

美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)向临床医生提供用于治疗患有RA的个体的指南(参见例如Singh等人(2016)《关节炎护理研究(Arthritis Care Res)》68(1):1-25；Smollen等人,(2017)《风湿病年鉴(Ann Rheum Dis)》0:1-18)。用于新近被诊断患有RA的个体(未经历治疗的个体)的一线疗法是用常规合成(cs)疾病改善抗风湿药物(DMARD)，例如甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)(单独的或与糖皮质激素，如泼尼松(prednisone)组合)进行治疗。然而，在约50％的个体中，疾病活性未被用csDMARD进行的治疗有效控制，且TNF-α抑制剂疗法与csDMARD疗法组合(Rohr等人(2017)《关节炎护理和研究(Arthritis Care&Res)》69(6):794)。然而，来自多个国家的现实世界临床实践和处方药物登记的增加的数据表明，由于医生判断或由于患者偏好和/或例如对MTX疗法的不耐受性，生物(b)DMARD通常以单药疗法形式使用(参见例如Catay等人,(2016)《BMC肌骨骼病症(BMC MusculoskelDisord)》(2016)17:110)。然而，相当多的个体是不充分反应者、无反应者或对这类治疗不耐受且尽管存在多种当前可用的治疗，但疾病(包括关节损坏)继续发展。

因此，所属领域中需要适用于鉴别一线疗法的方法和组合物，所述一线疗法将是用于治疗患有RA的具体个体的有效单药疗法。

发明内容

本公开是至少部分基于以下意外发现：与甲氨蝶呤(MTX)或TNFα抑制剂(例如阿达木单抗(adalimumab))相比，用人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分作为一线疗法可以更加有效地治疗具有高基线白细胞介素-6(IL-6)含量的类风湿性关节炎(RA)个体。

具体地说，参与随机化24周MONARCH临床试验(NCT02332590)的患有RA的个体的IL-6含量的分析表明，与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如依那西普(etanercept)或英利昔单抗(inflixumab))或MTX给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体更可能对人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗(sarilumab))给药实现有临床意义的反应。在所有所测量的终点处观察到这种作用，所述终点包括急性期反应物(例如，使用28关节的疾病活性分数和C-反应蛋白(DAS28-CRP))和排除的急性期反应物(例如健康评估调查表功能障碍指数(Health Assessment Questionnaire Disability Index，HAQD1)、临床疾病活性指数(Clinical Disease Activity Index，CDAI)和/或肿胀关节数)，但与IL-6含量自基线的变化无关。与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如，约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体还更可能响应于人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药而实现患者报告结果(PRO)(例如，疼痛VAS、SF-36PCS、SF-36MCS和FACIT-F分数)的改善。

此外，参与III期MOBILITY临床试验(NCT01061736)的患有RA的个体的IL-6含量的分析表明，与MTX和安慰剂给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体更可能对人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)和MTX给药实现有临床意义的反应。分析表明，与当前可用的一线疗法相比，人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)和MTX治疗可以更有效地实现ACR70和CDAI和HAQDI缓解，但与IL-6含量自基线的变化无关。与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如，约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体还更可能响应于人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药而实现患者报告结果(PRO)(例如，疼痛VAS、SF-36PCS、SF-36MCS和FACIT-F分数)的改善。

此外，参与III期TARGET临床试验(NCT01709578)或随机化24周MONARCH临床试验(NCT02332590)的对肿瘤坏死因子抑制剂反应不充分或不耐受的患有RA和糖尿病的个体(例如，患有RA且基线空腹葡萄糖≥7mmol/L或基线糖基化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％的个体)的IL-6含量的分析表明，与阿达木单抗或安慰剂给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体更可能在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)的给药之后，在糖尿病的测量(例如HbA1c含量)中实现有临床意义的反应。

因此，在一个方面中，本公开提供用于治疗患有类风湿性关节炎(RA)的个体的方法。所述方法包括确定从个体获得的样品中的白细胞介素6(IL-6)的含量，并且如果确定个体样品中的IL-6含量是高IL-6含量，例如大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)的IL-6含量(例如血清含量)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间，那么向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本发明提供用于治疗患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体的方法。所述方法包括选择患有高IL-6RA的个体(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如，在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如，约75mg至约300mg，如约200mg，如约200mg，约每两周一次(q2w))的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗，或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本发明提供用于治疗先前被鉴别为患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体的方法，例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)(例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间)；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml(例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间)的个体。所述方法包括向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ IDNO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗，或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本发明提供用于在患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体中实现使用28关节的疾病活性分数(DAS28)缓解的方法，例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)(例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间)；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml(例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间)的个体。所述方法包括向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗，或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。在一个实施例中，个体例如在约12周治疗之后或在24周治疗之后实现DAS28-CRP缓解，例如DAS-CRP分数小于约2.6。

在另一方面中，本发明提供用于在患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)中实现临床疾病活性指数(CDAI)缓解的方法。所述方法包括向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。在一个实施例中，个体实现CDI缓解，例如CDAI分数大于或等于约2.8，例如在约12周治疗之后或在24周治疗之后。

在另一方面中，本发明提供用于在患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)中实现ACR70反应的方法。所述方法包括向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQID NO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗，或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。个体可在约12周治疗之后或在24周治疗之后实现ACR70反应。

在一个方面中，本发明提供用人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分治疗患有类风湿性关节炎(RA)的个体的方法。所述方法包括选择具有高白细胞介素6(IL-6)含量的个体(例如，患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向所述个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗，或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本发明提供用于抑制个体中的关节损伤的方法。所述方法包括选择患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的未接受治疗的个体(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且以单药疗法形式向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此抑制个体中的关节损伤。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。在一些实施例中，作为治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体在例如第52周实现结构性损伤的进展的抑制，如通过范德海德改良的夏普总得分(modified Van der Heijde total Sharp score，mTSS)的变化所测量，例如，mTSS分数是0.25。在一些实施例中，作为治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体实现放射学进展降低约90％，如通过例如第52周时的mTSS所评估。在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.6。在一些实施例中，在至少52周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多1。在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.2。在一些实施例中，在至少52周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.3。

在另一方面中，本发明提供用于预防个体中由对治疗的不耐受或反应不充分而引起的进一步关节损伤的方法。所述方法包括选择患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此预防个体中的进一步关节损伤。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。在一些实施例中，作为治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体在例如第52周实现结构性损伤的进展的抑制，如通过范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的变化所测量，例如，mTSS分数是0.25。在一些实施例中，作为治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体实现放射学进展降低约90％，如通过例如第52周时的mTSS所评估。在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.6。在一些实施例中，在至少52周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多1。在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.2。在一些实施例中，在至少52周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.3。

在一个方面中，本发明提供用于治疗个体的方法。所述方法包括确定怀疑患有类风湿性关节炎(RA)的个体是否患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本发明提供用于治疗患有类风湿性关节炎(RA)的甲氨蝶呤不耐受个体的方法。所述方法包括确定个体是否患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本发明提供用于治疗患有类风湿性关节炎(RA)的甲氨蝶呤反应不充分的个体的方法。所述方法包括确定个体是否患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本发明提供用于治疗患有类风湿性关节炎的个体的方法。所述方法包括以下步骤：确定来自个体的样品中的IL-6含量，由此确定个体属于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度或第二类别的类风湿性关节炎疾病严重程度；如果个体与第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度相关联，那么指定用于个体的疗法，其中所述疗法是给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物；和向个体给予，例如皮下给予人类IL-6R抗体或其抗原结合部分，由此治疗患有类风湿性关节炎的个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本发明提供用于治疗患有类风湿性关节炎的个体的方法。所述方法包括以下步骤：确定来自个体的血清样品中的IL-6含量，由此确定每个个体属于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度或第二类别的类风湿性关节炎疾病严重程度；如果指定用于属于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度的个体的疗法，其中所述疗法是给予治疗有效量(例如约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补性决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)或其生物类似物；和向属于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度的个体给予，例如皮下给予人类IL-6R抗体或其抗原结合部分，由此治疗患有类风湿性关节炎的个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在一个实施例中，第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度对应于高IL-6含量，例如IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间。

在一个实施例中，第二类别的类风湿性关节炎疾病严重程度对应于中等IL-6含量和/或低IL-6含量，例如IL-6含量(例如血清含量)小于约1倍正常值上限(1×ULN)，例如小于约3×ULN，例如在约1×ULN与约3×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)小于约15pg/ml，例如小于约35pg/ml，例如在约1pg/ml与约35pg/ml之间。

在一个方面中，本发明提供用于预防患有类风湿性关节炎的个体中的进一步关节损伤的方法，所述进一步关节损伤是由对用DMARD进行的先前治疗的不耐受或反应不充分引起。所述方法包括选择患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体(例如患有RA且IL-6含量(例如血清含量)大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间，例如大于约3×ULN，例如在约3×ULN与70×ULN之间；或IL-6含量(例如血清含量)大于约15pg/ml，例如，在约15与约800pg/ml之间，例如大于约35pg/ml，例如在约35pg/ml与800pg/ml之间的个体)且向个体给予，例如皮下给予治疗有效量(例如，约75mg至约300mg，如约200mg，如约每两周一次(q2w)约200mg)的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，例如包含有三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ IDNO:27的氨基酸序列的LCVR的抗IL6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗，或其生物类似物，由此预防个体中的进一步关节损伤。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。在一些实施例中，作为治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体在例如第52周实现结构性损伤的进展的抑制，如通过范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的变化所测量，例如，mTSS分数是0.25。在一些实施例中，作为治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体实现放射学进展降低约90％，如通过例如第52周时的mTSS所评估。在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.6。在一些实施例中，在至少52周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多1。在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.2。在一些实施例中，在至少52周治疗(例如，200mgq2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.3。

在一个实施例中，怀疑个体患有RA。在另一实施例中，怀疑个体患有类风湿性关节炎且所述方法进一步包含确定个体是否患有高IL-6RA。在一个实施例中，怀疑个体患有RA和糖尿病。在另一实施例中，怀疑个体患有类风湿性关节炎和糖尿病且所述方法进一步包含确定个体是否患有高IL-6RA。在另一实施例中，怀疑个体患有类风湿性关节炎和糖尿病且所述方法进一步包含确定个体是否患有高IL-6RA和糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

用于确定怀疑患有RA(或RA和糖尿病)的个体是否患有高IL-6RA的方法可以包括确定以下中的一种或多种：红细胞沉降率(ESR)；C-反应蛋白(CRP)含量；全血细胞计数(CBC)；类风湿性因子(RF)含量；抗核抗体(ANA)含量；抗环瓜氨酸化肽(抗CCP)含量；抗突变型瓜氨酸化波形蛋白(抗MCV)含量；糖基化血红蛋白(HbA1c)含量；和IL-6含量。

在一些实施例中，个体先前被诊断为患有RA。

在一些实施例中，个体先前被诊断为患有RA且先前被诊断为患有糖尿病。

在一些实施例中，个体是未接受治疗的RA个体。

在一些实施例中，个体是未接受治疗的RA个体和未接受治疗的糖尿病个体。

在其它实施例中，先前向个体给予一种或多种用于治疗RA的治疗剂，如疾病改善抗风湿药物(DMARD)在其它实施例中，先前向个体给予一种或多种用于治疗糖尿病的治疗剂。

在一个实施例中，个体患有类风湿性关节炎和糖尿病。在一个实施例中，治疗引起糖尿病的量度(例如HbA1c)的临床改善，例如与基线HbA1c含量相比，HbA1c含量降低约0.4％。

向个体给予的DMARD可以是常规合成(cs)DMARD中的一种或多种，例如甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(leflunomide)或柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；生物(b)DMARD中的一种或多种，例如肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂中的一种或多种，如阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)或其生物类似物、阿巴西普(abatacept)、利妥昔单抗(rituximab)、托西利单抗(tocilizumab)、克拉珠单抗(clazakizumab)或思鲁库单抗(sirukumab)或其生物类似物；和/或靶向合成(ts)DMARD中的一种或多种，例如Janus激酶(Jak)抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)。

在另一实施例中，用于治疗RA的一种或多种治疗剂是糖皮质激素。

个体可以是DMARD反应不充分(DMARD-IR)个体；DMARD不耐受个体；TNF抑制剂反应不充分的个体；或TNF抑制剂不耐受个体。

个体样品可以是液体样品，如血液样品，例如血清样品。

可以通过ELISA分析法来确定IL-6的含量。

在一个实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分是完全人类抗IL6R抗体或其抗原结合部分。

在另一实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链CDR序列，所述重链和轻链CDR序列是来自选自由以下组成的组的HCVR/LCVR序列对：SEQ ID NO:3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241/155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。

在另一实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分包含来自SEQ ID NO:19/27的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。

在一个实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分包含三个分别包含SEQ ID NO:21、23和25的重链互补决定区(HCDR)序列和三个分别包含SEQ ID NO:29、31和33的轻链互补决定区(LCDR)序列。

在一个实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分包含具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的LCVR。

在另一实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分是沙瑞卢单抗或其生物类似物。

在一个实施例中，抗IL6R抗体或其抗原结合部分是在医药组合物中给予个体。

在一个实施例中，医药组合物是在预填充注射器中。

在一个实施例中，医药组合物包含约75mg至约300mg抗体或其抗原结合部分。

在一个实施例中，医药组合物包含约45mM精氨酸、约21mM组氨酸、约0.2％w/v聚山梨醇酯-20和约5％w/v蔗糖。

在一个实施例中，约每两周一次(q2w)向个体给予医药组合物。

在一个实施例中，约每两周一次(q2w)以约200mg的剂量向个体给予医药组合物。

可以向个体皮下或静脉内给予医药组合物。

在一个实施例中，向个体皮下给予医药组合物。

在一个实施例中，皮下给予医药组合物是自行给药。

附图说明

图1是描绘以下的图：在给药后第24周和第52周，在处于IL-6含量的三分位中的每一个(即，具有低IL-6含量、中等或中度IL-6含量或高IL-6含量的个体)且被给予安慰剂和甲氨蝶呤或沙瑞卢单抗和甲氨蝶呤的个体中，范德海德改良的夏普总得分(mTSS)中的自基线的平均变化。下方的表格提供图上标绘的点的数值。

图2示意性描绘MOBILITY和MONARCH研究设计。

图3是描绘MOBILITY和MONARCH研究中，根据个体的基线IL-6三分位的基线疾病活性的表。

图4是描绘在MOBILITY研究中，根据个体的基线IL-6三分位的mTSS中的平均变化的图。

图5是描绘在MOBILITY研究中，根据个体的基线IL-6三分位的第24周和第52周功效的图。

图6是描绘在MOBILITY研究中，个体的功效参数的比值比的表。

图7是描绘在MONARCH研究中，根据个体的基线IL-6三分位的第24周功效的图。

图8示意性描绘在MONARCH研究中，根据个体的基线IL-6三分位的反应。

图9是描绘在MONARCH研究中，个体的功效参数的比值比的表。

图10A是描绘在MOBILITY和MONARCH研究中，根据个体的基线IL-6或CRP的反应的比较的表。

图10B是描绘在预示对治疗的反应方面，高基线IL-6优于高CRP的表。

图11A是描绘在MOBILITY和MONARCH研究中，个体中的高IL-6三分位中的治疗差异的一致性与比较物的关系的表。

图11B是描绘在跨越许多终点的MOBILITY和MONARCH研究中，高IL-6子组中的治疗差异的一致性的表(在高IL-6三分位中的组差异之间)。

图12是描绘在MOBILITY和MONARCH研究中，根据IL-6三分位的在治疗期间出现的不良事件的发生率的表。

图13描绘MOBILITY和MONARCH临床试验的设计。N＝每个治疗组中的随机化患者的数目。ACR20，根据美国风湿病学会准则实现≥20％改善的患者的比例；DAS28，28关节的疾病活性分数；ESR，红细胞沉降率；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；mTSS，改良的夏普总得分；MTX，甲氨蝶呤；q2w，每2周一次。

图14A、14B和14C是描绘在MOBILITY研究中，根据基线IL-6三分位(14A)低、(14B)中等和(14C)高的mTSS的平均变化的图。所有每周接受MTX和沙瑞卢单抗的患者是每2周给予一次。IL-6，白细胞介素-6；mTSS，改良的夏普总得分；MTX，甲氨蝶呤；q2w，每2周一次；SD，标准差。

图15A-15B是描绘在MOBILITY研究中，根据基线IL-6三分位的在(A)第24周和(B)第52周时的反应者的比例的柱状图。ACR20/50/70，根据美国风湿病学会准则实现≥20/50/70％改善的患者；CDAI，临床疾病活性指数；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；MTX，甲氨蝶呤；q2w，每2周一次。

图16A、16A、16B和16C是描绘根据基线IL-6三分位的在第24周时的疼痛VAS和患者整体VAS的变化的图：(A)200mg沙瑞卢单抗对比安慰剂，(B)200mg沙瑞卢单抗对比40mg阿达木单抗，和(C)根据基线IL-6三分位的HAQ-DI的变化。在每个三分位中，LS平均值是来源于线性回归，其中基线PRO值、治疗、研究随机化分级因子(对于NCT01061736，研究和先前生物制剂使用的区域)作为固定效应。*使用线性回归的标称IL-6三分位-治疗相互作用p<0.05(高对比低)，其中治疗、基线PRO值、研究随机化分级因子(对于NCT01061736，研究和先前生物制剂使用的区域)、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6与治疗相互作用三分位作为固定效应。CI，置信区间；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；LS，最小二乘；PRO，患者报告结果；VAS，视觉模拟量表。

图17A提供描绘在MONARCH研究中，在第24周时，阿达木单抗和沙瑞卢单抗反应者的高对比低基线IL-6三分位的比例的柱状图。由于ITT群体中实现CDAI缓解的患者的数目较少，未由IL-6三分位来分析此量度。ACR20/50/70，根据美国风湿病学会准则实现≥20/50/70％改善的患者；CDAI，临床疾病活性指数；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；ESR，红细胞沉降率；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；ITT，意向治疗；LDA，低疾病活性；MTX，甲氨蝶呤；q2w，每2周一次。

图17B描绘在MONARCH研究中，在第24周时，低基线IL-6三分位和高基线IL-6三分位反应者的阿达木单抗对比沙瑞卢单抗的比例。由于ITT群体中实现CDAI缓解的患者的数目较少，未由IL-6三分位来分析此量度。ACR20/50/70，根据美国风湿病学会准则实现≥20/50/70％改善的患者；CDAI，临床疾病活性指数；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；ESR，红细胞沉降率；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；ITT，意向治疗；LDA，低疾病活性；MTX，甲氨蝶呤；q2w，每2周一次。

图18A是描绘根据IL-6三分位的SF-36PCS分数终点的自基线的第24周最小二乘均值变化的图。使用低三分位作为参考的IL-6三分位-治疗相互作用的*P<0.05显著性。阿达木单抗：低三分位：n＝45；中等三分位：n＝53；高三分位：n＝54；沙瑞卢单抗：低三分位：n＝55；中等三分位：n＝47；高三分位：n＝46。

图18B是描绘根据IL-6三分位的晨起关节僵硬持续时间VAS分数终点的自基线的第24周最小二乘均值变化的图。使用低三分位作为参考的IL-6三分位-治疗相互作用的*P<0.05显著性。阿达木单抗：低三分位：n＝45；中等三分位：n＝53；高三分位：n＝54；沙瑞卢单抗：低三分位：n＝55；中等三分位：n＝47；高三分位：n＝46。

图18C是描绘根据IL-6三分位的FACIT疲劳分数终点的自基线的第24周最小二乘均值变化的图。使用低三分位作为参考的IL-6三分位-治疗相互作用的*P<0.05显著性。阿达木单抗：低三分位：n＝45；中等三分位：n＝53；高三分位：n＝54；沙瑞卢单抗：低三分位：n＝55；中等三分位：n＝47；高三分位：n＝46。

图19描绘根据IL-6三分位的阿达木单抗和沙瑞卢单抗的平均SF-36域分数(组合基线

具体实施方式

本公开是至少部分基于以下意外发现：与用甲氨蝶呤(MTX)、阿达木单抗或除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)进行的治疗相比，用人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分作为一线疗法可以更加有效地治疗具有高基线白细胞介素-6(IL-6)含量的类风湿性关节炎(RA)个体。还意外地发现，与用甲氨蝶呤(MTX)、阿达木单抗或除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)治疗的个体相比，用人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分作为一线疗法治疗的具有高基线白细胞介素-6(IL-6)含量的类风湿性关节炎(RA)个体中的患者报告结果生活质量测量结果得到改善。

具体地说，参与随机化24周MONARCH临床试验(NCT02332590)的患有RA的个体的IL-6含量的分析表明，与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体更可能对人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药实现有临床意义的反应。在所有所测量的终点处观察到这种作用，所述终点包括急性期反应物(例如，使用28关节的疾病活性分数和C-反应蛋白(DAS28-CRP))和排除的急性期反应物(例如健康评估调查表功能障碍指数(HAQD1)、临床疾病活性指数(CDAI)和/或肿胀关节数)，但与IL-6含量自基线的变化无关。与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如，约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体还更可能响应于人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药而实现患者报告结果(PRO)(例如，疼痛VAS、SF-36PCS、SF-36MCS和FACIT-F分数)的改善。

此外，参与III期MOBILITY临床试验(NCT01061736)的患有RA的个体的IL-6含量的分析表明，与MTX和安慰剂给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体更可能对人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)和MTX给药实现有临床意义的反应。分析表明，与当前可用的一线疗法相比，人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)和MTX治疗可以更有效地实现ACR70和CDAI和HAQDI缓解，但与IL-6含量自基线的变化无关。与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如，约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体还更可能响应于人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药而实现患者报告结果(PRO)(例如，疼痛VAS、SF-36PCS、SF-36MCS和FACIT-F分数)的改善。

此外，参与III期TARGET临床试验(NCT01709578)或随机化24周MONARCH临床试验(NCT02332590)的对肿瘤坏死因子抑制剂反应不充分或不耐受的患有RA和糖尿病的个体(例如，患有RA且基线空腹葡萄糖≥7mmol/L或基线糖基化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％的个体)的IL-6含量的分析表明，与阿达木单抗或安慰剂给药相比，属于高基线IL-6含量的三分位(例如约≥3倍正常值上限(3×ULN)，例如在约15pg/ml与约800pg/ml之间)的个体更可能在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如，沙瑞卢单抗)的给药之后，在糖尿病的测量(例如HbA1c含量)中实现有临床意义的反应，例如与基线HbA1c含量相比，HbA1c含量降低约0.4％。

在以下子部分中进一步详细地描述本公开的各种方面：

I.定义

如本文中所使用，以下术语中的每一个都具有与其在此部分中相关联的含义。

冠词“一(a/an)”在本文中用于指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法宾语。作为实例，“一个要素”意指一个要素或超过一个要素。

术语“确定”意指一种方法，其包括检测样品中存在或不存在IL-6和/或对样品中的IL-6的量进行定量。测量可以通过所属领域中已知的方法和本文中进一步描述的方法来实现。

术语“白细胞介素6的含量”或“IL-6的含量”是指所测试的样品中存在的IL-6蛋白质的量。在一个实施例中，IL-6的含量是绝对含量或量(例如pg/ml)。在另一实施例中，IL-6的含量是相对含量或量(例如信号的相对强度)。

术语“高IL-6含量”和“高白细胞介素-6含量”在本文中可以互换地使用，其是指来自个体的样品中的IL-6的含量，在一个实施例中，其是来自患有RA的个体(或患有RA和糖尿病的个体)的样品中的IL-6的含量，所述个体是与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的给药之后更可能实现有临床意义的反应(例如DAS28-CRP缓解、CDAI缓解、ACR70反应、关节损伤(例如，进一步关节损伤)的抑制)的个体；和与MTX和安慰剂给药相比，在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药和MTX给药之后更可能实现有临床意义的反应(例如DAS28-CRP缓解、CDAI缓解、ACR70反应、关节损伤(例如，进一步关节损伤)的抑制)的个体。

在另一实施例中，高IL-6含量是大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)；大于约1.75×ULN；约2×ULN；约2.25×ULN；约2.5×ULN；约2.75×ULN；约2.80×ULN；约2.85×ULN；约2.90×ULN；约2.95×ULN；或大于约3×ULN。个体的血清中的IL-6的正常值上限是约12.5pg/ml。还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

在另一实施例中，高IL-6含量是大于约15pg/ml，例如约20pg/ml；25pg/ml；30pg/ml；35pg/ml；40pg/ml；45pg/ml；50pg/ml；55pg/ml；60pg/ml；65pg/ml；70pg/ml；75pg/ml；80pg/ml；85pg/ml；90pg/ml；95pg/ml；100pg/ml；105pg/ml；110pg/ml；120pg/ml；130pg/ml；140pg/ml；150pg/ml；160pg/ml；170pg/ml；180pg/ml；190pg/ml；200pg/ml；210pg/ml；220pg/ml；230pg/ml；240pg/ml；250pg/ml；260pg/ml；270pg/ml；280pg/ml；290pg/ml；300pg/ml；310pg/ml；320pg/ml；330pg/ml；340pg/ml；350pg/ml；360pg/ml；370pg/ml；380pg/ml；390pg/ml；400pg/ml；410pg/ml；420pg/ml；430pg/ml；440pg/ml；450pg/ml；460pg/ml；470pg/ml；480pg/ml；490pg/ml；500pg/ml；510pg/ml；520pg/ml；530pg/ml；540pg/ml；550pg/ml；560pg/ml；570pg/ml；580pg/ml；590pg/ml；600pg/ml；610pg/ml；620pg/ml；630pg/ml；640pg/ml；650pg/ml；660pg/ml；670pg/ml；680pg/ml；690pg/ml；700pg/ml；710pg/ml；720pg/ml；730pg/ml；740pg/ml；750pg/ml；760pg/ml；770pg/ml；780pg/ml；790pg/ml；或约800pg/ml；例如在约15与约800pg/ml之间；在约20与约800pg/ml之间；在约25与约800pg/ml之间；在约30与约800pg/ml之间；在约35与约800pg/ml之间；在约40与约800pg/ml之间；在约45与约800pg/ml之间；在约50与约800pg/ml之间；在约55与约800pg/ml之间；在约60与约800pg/ml之间；在约65与约800pg/ml之间；在约70与约800pg/ml之间；在约75与约800pg/ml之间；在约80与约800pg/ml之间；在约85与约800pg/ml之间；在约90与约800pg/ml之间；在约95与约800pg/ml之间；在约100与约800pg/ml之间；在约105与约800pg/ml之间；在约15与约800pg/ml之间；在约20与约800pg/ml之间；在约25与约750pg/ml之间；在约30与约750pg/ml之间；在约40与约750pg/ml之间；在约45与约750pg/ml之间；在约50与约750pg/ml之间；在约55与约750pg/ml之间；在约60与约750pg/ml之间；在约65与约750pg/ml之间；在约70与约750pg/ml之间；在约75与约750pg/ml之间；在约80与约750pg/ml之间；在约85与约750pg/ml之间；在约90与约750pg/ml之间；在约95与约750pg/ml之间；在约100与约750pg/ml之间；在约105与约750pg/ml之间；在约15与约800pg/ml之间；在约20与约800pg/ml之间；在约25与约700pg/ml之间；在约30与约700pg/ml之间；在约40与约700pg/ml之间；在约45与约700pg/ml之间；在约50与约700pg/ml之间；在约55与约700pg/ml之间；在约60与约700pg/ml之间；在约65与约700pg/ml之间；在约70与约700pg/ml之间；在约75与约700pg/ml之间；在约80与约700pg/ml之间；在约85与约700pg/ml之间；在约90与约700pg/ml之间；在约95与约700pg/ml之间；在约100与约700pg/ml之间；或在约105与约700pg/ml之间。在一个实施例中，高IL-6含量是大于约35pg/ml，例如约35pg/ml至约800pg/ml。还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

在一个实施例中，患有“高白细胞介素6类风湿性关节炎”或“高IL-6RA”的个体(例如，属于第一类别的RA疾病严重程度的个体)(或“高IL-6RA和糖尿病”)是患有RA的个体，其具有高IL-6含量且与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)的给药之后更可能实现有临床意义的反应的个体；和/或与MTX和安慰剂给药相比，在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药和MTX给药之后更可能实现有临床意义的反应的个体。

在另一实施例中，患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎且IL-6含量满足以下条件的个体：大于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)；约1.75×ULN；约2×ULN；约2.25×ULN；约2.5×ULN；约2.75×ULN；或约3×ULN，例如在约1.5×ULN与70×ULN之间；在约1.75×ULN与70×ULN之间；在约2×ULN与70×ULN之间；在约2.5×ULN与70×ULN之间；在约2.75×ULN与70×ULN之间；在约3×ULN与70×ULN之间；在约1.5×ULN与60×ULN之间；在约1.75×ULN与60×ULN之间；在约2×ULN与60×ULN之间；在约2.5×ULN与60×ULN之间；在约2.75×ULN与60×ULN之间；在约3×ULN与60×ULN之间；在约1.5×ULN与50×ULN之间；在约1.75×ULN与50×ULN之间；在约2×ULN与50×ULN之间；在约2.5×ULN与50×ULN之间；在约2.75×ULN与50×ULN之间；在约3×ULN与50×ULN之间；在约1.5×ULN与40×ULN之间；在约1.75×ULN与40×ULN之间；在约2×ULN与40×ULN之间；在约2.5×ULN与40×ULN之间；在约2.75×ULN与40×ULN之间；在约3×ULN与40×ULN之间；在约1.5×ULN与30×ULN之间；在约1.75×ULN与30×ULN之间；在约2×ULN与30×ULN之间；在约2.5×ULN与30×ULN之间；在约2.75×ULN与30×ULN之间；在约3×ULN与30×ULN之间；在约1.5×ULN与20×ULN之间；在约1.75×ULN与20×ULN之间；在约2×ULN与20×ULN之间；在约2.5×ULN与20×ULN之间；在约2.75×ULN与20×ULN之间；在约3×ULN与20×ULN之间；在约1.5×ULN与10×ULN之间；在约1.75×ULN与10×ULN之间；在约2×ULN与10×ULN之间；在约2.5×ULN与10×ULN之间；在约2.75×ULN与10×ULN之间；在约3×ULN与10×ULN之间。在一个实施例中，患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎且IL-6含量大于约3倍正常值上限(3×ULN)；例如在约3×ULN与约70×ULN之间的个体。

还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

在另一实施例中，患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎(或患有RA和糖尿病的个体)且IL-6含量(例如血清含量)满足以下条件的个体：大于约15pg/ml，例如约20pg/ml；25pg/ml；30pg/ml；35pg/ml；40pg/ml；45pg/ml；50pg/ml；55pg/ml；60pg/ml；65pg/ml；70pg/ml；75pg/ml；80pg/ml；85pg/ml；90pg/ml；95pg/ml；100pg/ml；105pg/ml；110pg/ml；120pg/ml；130pg/ml；140pg/ml；150pg/ml；160pg/ml；170pg/ml；180pg/ml；190pg/ml；200pg/ml；210pg/ml；220pg/ml；230pg/ml；240pg/ml；250pg/ml；260pg/ml；270pg/ml；280pg/ml；290pg/ml；300pg/ml；310pg/ml；320pg/ml；330pg/ml；340pg/ml；350pg/ml；360pg/ml；370pg/ml；380pg/ml；390pg/ml；400pg/ml；410pg/ml；420pg/ml；430pg/ml；440pg/ml；450pg/ml；460pg/ml；470pg/ml；480pg/ml；490pg/ml；500pg/ml；510pg/ml；520pg/ml；530pg/ml；540pg/ml；550pg/ml；560pg/ml；570pg/ml；580pg/ml；590pg/ml；600pg/ml；610pg/ml；620pg/ml；630pg/ml；640pg/ml；650pg/ml；660pg/ml；670pg/ml；680pg/ml；690pg/ml；700pg/ml；710pg/ml；720pg/ml；730pg/ml；740pg/ml；750pg/ml；760pg/ml；770pg/ml；780pg/ml；790pg/ml；或约800pg/ml；例如在约15与约800pg/ml之间；在约20与约800pg/ml之间；在约25与约800pg/ml之间；在约30与约800pg/ml之间；在约35与约800pg/ml之间；在约40与约800pg/ml之间；在约45与约800pg/ml之间；在约50与约800pg/ml之间；在约55与约800pg/ml之间；在约60与约800pg/ml之间；在约65与约800pg/ml之间；在约70与约800pg/ml之间；在约75与约800pg/ml之间；在约80与约800pg/ml之间；在约85与约800pg/ml之间；在约90与约800pg/ml之间；在约95与约800pg/ml之间；在约100与约800pg/ml之间；在约105与约800pg/ml之间；在约25与约750pg/ml之间；在约30与约750pg/ml之间；在约40与约750pg/ml之间；在约45与约750pg/ml之间；在约50与约750pg/ml之间；在约55与约750pg/ml之间；在约60与约750pg/ml之间；在约65与约750pg/ml之间；在约70与约750pg/ml之间；在约75与约750pg/ml之间；在约80与约750pg/ml之间；在约85与约750pg/ml之间；在约90与约750pg/ml之间；在约95与约750pg/ml之间；在约100与约750pg/ml之间；在约105与约750pg/ml之间；在约25与约700pg/ml之间；在约30与约700pg/ml之间；在约40与约700pg/ml之间；在约45与约700pg/ml之间；在约50与约700pg/ml之间；在约55与约700pg/ml之间；在约60与约700pg/ml之间；在约65与约700pg/ml之间；在约70与约700pg/ml之间；在约75与约700pg/ml之间；在约80与约700pg/ml之间；在约85与约700pg/ml之间；在约90与约700pg/ml之间；在约95与约700pg/ml之间；在约100与约700pg/ml之间；或在约105与约700pg/ml之间。在一个实施例中，患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎(或RA和糖尿病)且IL-6含量(例如血清含量)大于约35pg/ml，例如为约35pg/ml至约800pg/ml的个体。还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

在另一实施例中，患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎(或患有RA和糖尿病的个体)且C-反应蛋白(CRP)含量(例如血清含量)满足以下条件的个体：大于约20mg/L，例如约20mg/L；25mg/L；30mg/L；35mg/L；40mg/L；45mg/L；50mg/L；55mg/L；60mg/L；65mg/L；70mg/L；75mg/L；80mg/L；85mg/L；90mg/L；95mg/L；100mg/L；105mg/L；110mg/L；120mg/L；130mg/L；140mg/L；150mg/L；160mg/L；170mg/L；180mg/L；190mg/L；200mg/L；210mg/L；220mg/L；230mg/L；240mg/L；250mg/L；260mg/L；270mg/L；280mg/L；290mg/L；300mg/L；310mg/L；320mg/L；330mg/L；340mg/L；350mg/L；360mg/L；370mg/L；380mg/L；390mg/L；或约400pg/ml；例如在约15与约400mg/L之间；在约20与约400mg/L之间；在约25与约400mg/L之间；在约30与约400mg/L之间；在约35与约400mg/L之间；在约40与约400mg/L之间；在约45与约400mg/L之间；在约50与约400mg/L之间；在约55与约400mg/L之间；在约60与约400mg/L之间；在约65与约400mg/L之间；在约70与约400mg/L之间；在约75与约400mg/L之间；在约80与约400mg/L之间；在约85与约400mg/L之间；在约90与约400mg/L之间；在约95与约400mg/L之间；在约100与约400mg/L之间；在约105与约400mg/L之间；在约20与约350mg/L之间；在约25与约350mg/L之间；在约30与约350mg/L之间；在约40与约350mg/L之间；在约45与约350mg/L之间；在约50与约350mg/L之间；在约55与约350mg/L之间；在约60与约350mg/L之间；在约65与约350mg/L之间；在约70与约350mg/L之间；在约75与约350mg/L之间；在约80与约350mg/L之间；在约85与约350mg/L之间；在约90与约350mg/L之间；在约95与约350mg/L之间；在约100与约350mg/L之间；在约105与约350mg/L之间；在约20与约300mg/L之间；在约25与约300mg/L之间；在约30与约300mg/L之间；在约40与约300mg/L之间；在约45与约300mg/L之间；在约50与约300mg/L之间；在约55与约300mg/L之间；在约60与约300mg/L之间；在约65与约300mg/L之间；在约70与约300mg/L之间；在约75与约300mg/L之间；在约80与约300mg/L之间；在约85与约300mg/L之间；在约90与约300mg/L之间；在约95与约300mg/L之间；在约100与约300mg/L之间；或在约105与约300mg/L之间。还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

在一个实施例中，未患有高白细胞介素6类风湿性关节炎或高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体(例如属于第二类别的RA疾病严重程度的个体，例如具有“中等IL-6含量”(或“中度IL-6含量”)或“低IL-6含量”的个体)是满足以下条件的患有RA且具有IL-6含量的个体：与阿达木单抗、除阿达木单抗以外的TNFα抑制剂(例如，依那西普或英利昔单抗)或MTX给药相比，在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)的给药之后不大可能实现有临床意义的反应；和/或与MTX和安慰剂给药相比，在人类抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)给药和MTX给药之后不大可能实现有临床意义的反应。

在另一实施例中，未患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体(例如属于第二类别的RA疾病严重程度的个体，例如具有“中等IL-6含量”(或“中度IL-6含量”)或“低IL-6含量”的个体)是患有类风湿性关节炎(或RA和糖尿病)且IL-6含量满足以下条件的个体：小于约1.5倍正常值上限(1.5×ULN)；小于约1.75×ULN；小于约2×ULN；小于约2.25×ULN；小于约2.5×ULN；小于约2.75×ULN；小于约2.80×ULN；小于约2.85×ULN；小于约2.90×ULN；小于约2.95×ULN；或小于约3×ULN。在一个实施例中，未患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎且IL-6含量小于约3倍正常值上限(3×ULN)；例如在约1×ULN与约3×ULN之间的个体。还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

在另一实施例中，未患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体(例如属于第二类别的RA疾病严重程度的个体，例如具有“中等IL-6含量”(或“中度IL-6含量”)或“低IL-6含量”的个体)是患有类风湿性关节炎(或RA和糖尿病)且IL-6含量满足以下条件的个体：小于约35pg/ml，例如约35pg/ml、30pg/ml、25pg/ml、20pg/ml、15pg/ml、10pg/ml、5pg/ml、1pg/ml，例如在约1与35pg/ml之间、在约1与30pg/ml之间、在约1与25pg/ml之间、在约1与20pg/ml之间、在约1与15pg/ml之间、在约1与10pg/ml之间；或在约1与5pg/ml之间。在一个实施例中，未患有高IL-6RA(或“高IL-6RA和糖尿病”)的个体是患有类风湿性关节炎(或RA和糖尿病)且IL-6含量小于约35pg/ml，例如在约1与35pg/ml之间的个体。还涵盖以上所述范围和值的范围和中间值作为本发明的一部分。

“白细胞介素6”或“IL-6”是众所周知的由T细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子，其通过由配位体结合IL-6Rα链(CD126)和信号转导组件gp130(也称为CD130)组成的细胞表面I型细胞因子受体复合物来进行信号传导。CD130是若干细胞因子的通用信号转导子，所述细胞因子包括白血病抑制性因子(LIF)、睫状神经营养因子、抑瘤素M、IL-11和心营养素-1，且几乎在大部分组织中广泛表达。由于IL-6与其受体相互作用，其触发gp130和IL-6R蛋白质以形成复合物，由此活化受体。这些复合物将gp130的细胞内区域集合起以通过某些转录因子、Janus激酶(JAK)以及信号转导子和转录活化因子(STAT)来起始信号转导级联。

用于确定从个体获得的样品中的IL-6含量的方法是所属领域的一般技术人员众所周知的且包括可商购的基于核酸和蛋白质的分析法。用于确定IL-6含量的例示性可商购的基于蛋白质的分析法包括例如Quantikine IL-6免疫分析法(R&D Systems Inc,Minneapolis,Minnesota,USA)；Human IL-6ELISA试剂盒(Thermo Fisher/Abcam/Biocompare/Cisbio/GE Healthcare)；IL-6(人类)AlphaLISA Detection试剂盒(PerkinElmer)；Bio-Plex Pro Human Cytokine IL-6分析法(BIO-RAD)；MSD-IL-6UltraSensitive分析法(Meso Scale Discovery)；ULX-IL-6Ultrasensitive Singleplex Bead试剂盒(Invitrogen)；和

如本文中所使用，术语“患者”或“个体”是指人类和非人类动物，例如兽医学患者。术语“非人类动物”包含所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人类灵长类动物、小鼠、兔、羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。在一个实施例中，个体是人类，例如儿童和成年人类。

如本文中所使用，术语“样品”是指从个体分离的类似细胞或组织的集合以及个体内存在的组织、细胞和体液。术语“样品”包括任何体液(例如血液、淋巴、妇科液、囊液、尿液、眼液和通过支气管灌洗和/或腹膜冲洗收集的液体)，或来自个体的细胞。在一个实施例中，从个体移出组织或细胞。在另一实施例中，组织或细胞存在于个体内。其它个体样品包括泪液、血清、脑脊髓液、粪便、痰液和细胞提取物。在一个实施例中，样品是血液样品。在另一实施例中，样品是血清样品。在一个实施例中，生物样品含有来自测试个体的蛋白质分子。在另一实施例中，生物样品可以含有来自测试个体的mRNA分子或来自测试个体的基因组DNA分子。

如本文中所使用，术语“使用28关节的疾病活性分数”或“DAS28”是指患有RA的个体中疾病活性的众所周知的量度。DAS28是复合结果量度，其通常评估手部、手腕、肘部、肩部和膝部中肿胀和/或触痛的关节数目；用于测量炎症程度的血液中的红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白(CRP)含量；用于评估患者在当天的感觉的视觉模拟分数(简单量表)，从0(极佳)至10(极差)。当DAS28分数包括CRP含量时，所述分数被称为“DAS28-CRP分数”。当DAS28分数包括ESR含量时，所述分数被称为“DAS28-ESR分数”。DAS28复合分数可以由所属领域的一般技术人员使用下式来容易地评估和计算：

DAS28＝0.56×√(TJC28)+0.28×√(SJC28)+0.70×ln(ESR)+0.014×GH

TJC28：触痛28关节计数(肩部、肘部、手腕、MCP、PIP(包括拇指IP)、膝部)

SJC28：肿胀28关节计数(肩部、肘部、手腕、MCP、PIP(包括拇指IP)、膝部)

ESR：红细胞沉降率(mm/h)；可以使用C-反应蛋白(CRP)作为ESR的替代物

GH：患者的一般健康状况评估：VAS 1-10cm(10＝最大活性)

(参见例如Aletaha D,Smolen J.《临床与实验风湿病学(Clin Exp Rheumatol)》(2005)23(增刊39):S100-S108，其全部内容明确地以引用的方式并入本文中)。

组合结果以产生DAS28分数，其与疾病活性程度相关：

DAS28-CRP<2.6：疾病缓解

DAS28-CRP 2.6-3.2：低疾病活性

DAS28-CRP 3.2-5.1：中等疾病活性

DAS28-CRP>5.1：高疾病活性

如本文中所使用，术语“临床疾病活性指数”或“CDAI”是指患有RA的个体中的疾病活性的众所周知的量度。CDAI是复合分数且可以由所属领域的一般技术人员使用下式来容易地评估和计算：

CDAI＝SJC(28)+TJC(28)+PGA+EGA

SJC(28)：肿胀28关节计数(肩部、肘部、手腕、MCP、PIP(包括拇指IP)、膝部)

TJC(28)：触痛28关节计数(肩部、肘部、手腕、MCP、PIP(包括拇指IP)、膝部)

PGA：患者整体疾病活性(患者的整体RA疾病活性的自我评估，以1-10级进行，其中10是最大活性)

EGA：评估者的整体疾病活性(评估者的整体RA疾病活性的评估，以1-10级进行，其中10是最大活性)。

组合结果以产生CDAI，其与疾病活性程度相关：

缓解CDAI≤2.8

低疾病活性CDAI>2.8且≤10

中等疾病活性CDAI>10且≤22

高疾病活性CDAI>22

如本文中所使用，术语“ACR70反应”是指基于美国风湿病学会准则的触痛和肿胀关节数目改善至少70％且以下中的至少3个改善70％的众所周知的量度：患者的整体疾病状态评估；患者的疼痛评估；患者的功能评估-使用斯坦福健康评估调查表(StanfordHealth Assessment Questionnaire)测量-医师的整体疾病状态评估；血清C-反应蛋白含量。

如本文中所使用，术语“FACIT疲劳量表”，也称为“慢性疾病疗法的功能性评估-疲劳(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)”、“FACIT-F”等，是指众所周知的量度，其是以慢性疾病的管理为目标的健康相关生活质量(HRQOL)调查表的集合的一部分。FACIT-F等级在0-52范围内。分数越高，生活质量越好；分数小于30指示重度疲劳。

如本文中所使用，术语“SF-36”、“简短形式-36”等是指众所周知的患者健康的36项、患者报告调查。SF-36由八个等级分数组成，所述分数是其部分中的问题的加权和。基于每个问题具有相同权重的假设，将每个等级直接转换成0-100级。分数越低，功能障碍越多或生活质量越低。分数越高，功能障碍越少或生活质量越高，例如，分数零等效于最大功能障碍且分数100等效于无功能障碍。八个部分是生理功能(PF)、身体疼痛(BP)、由生理健康问题引起的角色限制(RP)、由个人或情感问题引起的角色限制(RE)、一般精神健康状况(MH)、社交功能(SF)、精力/疲劳或活力(VIT)和一般健康状况感觉(GH)。情绪健康状况和活力分别可以与一般精神健康状况和精力/疲劳互换地使用。

由SF至36测量两个不同概念：生理维度，由生理组件概述(PCS；“SF-36PCS”)表示，和精神维度，由精神组件概述(MCS；“SF-36MCS”)表示。

如本文中所使用，术语“疼痛视觉模拟分数”或“疼痛VAS”分数是指众所周知的疼痛强度的一维量度。其是基于症状的自我报告量度，所述量度是由放置于沿10cm线的长度的一个点处的单一手写标记记录，所述线表示量表的两端(量表的左端(0cm)上的“无疼痛”和量表的右端(10cm)上的“最差疼痛”)之间的连续性。从量表的开始点(左端)至患者的标记的10个测量结果是以厘米记录且解释为其疼痛。分数越高指示疼痛强度越大。

如本文中所使用，术语“睡眠视觉模拟分数”或“睡眠VAS”分数是指众所周知的睡眠的一维量度。其是基于症状的自我报告量度，所述量度是由放置于沿10cm线的长度的一个点处的单一手写标记记录，所述线表示量表的两端(量表的左端(0cm)上的“良好睡眠”和量表的右端(10cm)上的“不良睡眠”)之间的连续性。从量表的开始点(左端)至患者的标记的10个测量结果是以厘米记录。分数越高指示睡眠越差。

“2型糖尿病”(在本文中也称为“糖尿病”)的特征在于周边胰岛素抗性与胰岛β细胞的胰岛素分泌不足的组合。

如果个体满足以下条件，那么“个体患有糖尿病”：空腹血浆葡萄糖(FPG)含量是约126mg/dL(约7.0mmol/L)或更高；在75g口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)期间，2小时血浆葡萄糖(PG)含量是约200mg/dL(约11.1mmol/L)或更高；在具有高血糖症或高血糖危象的症状的个体中，随机血浆葡萄糖是约200mg/dL(约11.1mmol/L)或更高；和/或糖基化血红蛋白A1c(HbA1c)含量是约6.5％或更高。

术语“疾病改善抗风湿药物”或“DMARD”是指在其它方面在化学上无关的药物的群组，由其在类风湿性关节炎中的用于例如减缓疾病进展的用途定义。

在一个实施例中，DMARD是“常规合成DMARD”(“csDMARD”)。例示性csDMARD包括甲氨蝶呤(MTX)、羟基氯奎宁、来氟米特和柳氮磺胺吡啶。

在一个实施例中，DMARD是“生物学DMARD”(“bDMARD”)。在一个实施例中，bDMARD是肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂。TNF抑制剂的非限制性实例包括例如阿达木单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英利昔单抗以及前述中的任一个的生物类似物。

在一个实施例中，bDMARD是T细胞共刺激性阻断剂，例如T-淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、融合蛋白质，例如阿巴西普，或其生物类似物；或抗CTLA-4抗体或其抗原结合部分，或其生物类似物。

在另一实施例中，bDMARD是B细胞删除剂，例如抗CD20抗体或其抗原结合部分，例如利妥昔单抗，或其生物类似物。

在另一实施例中，bDMARD是IL-6抑制剂，例如抗IL-6受体抗体或其抗原结合部分，例如托西利单抗，或其生物类似物；或抗IL-6抗体或其抗原结合部分，例如克拉珠单抗(先前称为ALD518和BMS-945429)或思鲁库单抗(先前称为CNTO-136)，或其生物类似物。

在另一实施例中，bDMARD是IL-1受体拮抗剂(IL1ra)，例如阿那白滞素(anakinra)。

在一个实施例中，DMARD是“靶向合成DMARD”(“tsDMARD”)，如Janus激酶(Jak)抑制剂，例如托法替尼和巴瑞替尼。

关节损伤抑制和/或进展可以由所属领域的一般技术人员容易地评估。举例来说，在一个实施例中，范德海德改良的夏普总得分(mTSS)可以用于展示关节损伤(也称为结构性损伤)程度。mTSS方法，其是类风湿性关节炎领域中的标准，将44个关节的骨骼糜烂程度和42个关节的关节空间变窄定量，其中分数越高表示损伤越大。一个时间点时的范德海德mTSS是来自腐蚀分数和关节空间变窄分数的分数的总和，其中最大分数是448。

通常，个体中的结构性损伤的进展是由范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化来测量。基线(BL)定义为在给予根据本公开的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分之前的个体的得分。自基线的变化定义为基线时个体的得分与被给予抗IL-6R抗体或其抗原结合部分之后的个体的得分(通常在24或52周治疗之后测量)之间存在的差异。通过比较基线与用抗IL-6R抗体或其抗原结合部分进行的治疗之后(通常第24周或第52周)的mTSS，有可能测量个体中的结构性损伤的进展。

如本文中所使用，术语“生物类似物”(被认可的参考产品/生物学产品，如治疗性蛋白质，例如抗体或其抗原结合部分的生物类似物)是指一种生物产品，其基于来源于以下的数据而与参考产品类似：(a)分析研究，其证明尽管在临床非活性组分方面存在微小差异，但生物产品与参考产品高度类似；(b)动物研究(包括毒性评估)；和/或(c)一项或多项临床研究(包括免疫原性和药物动力学或药效学评估)，其足以证明在参考产品被许可和意图使用且生物产品寻求获得许可的一种或多种适当使用条件下的安全性、纯度和效能。在一个实施例中，对于建议标签中规定、推荐或提出的一种或多种使用条件，生物类似物和参考产物利用相同的一种或多种作用机制，但仅限于所述一种或多种作用机制对于参考产品是已知的程度。在一个实施例中，生物产品的建议标签中规定、推荐或提出的一种或多种使用条件先前已在参考产品的情况下获得批准。在一个实施例中，生物类似物的给药途径、剂型和/或强度与参考产品相同。在一个实施例中，用于制造、处理、包装或保存生物类似物的设施符合被设计成确保生物类似物持续安全、纯净和有效的标准。参考产品可以在美国、欧洲或日本中的至少一个被认可。

II.本发明的方法

本公开提供用于治疗患有类风湿性关节炎的个体，如患有高IL-6RA的个体的治疗方法。在一些实施例中，患有高IL6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本公开提供用于治疗患有类风湿性关节炎(RA)的个体的方法。所述方法包括确定从个体获得的样品中的白细胞介素6(IL-6)的含量，以及如果确定个体样品中的IL-6含量是高IL-6含量，那么向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本公开提供用于治疗患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体的方法。所述方法包括选择患有高IL-6RA的个体，以及向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本公开提供用于治疗先前鉴别为患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体的方法。所述方法包括向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

本公开还提供用于在患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体中实现使用28关节的疾病活性分数(DAS28)缓解的方法。所述方法包括向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本公开提供用于在患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体中实现临床疾病活性指数(CDAI)缓解的方法。所述方法包括向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中本公开提供用于在患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体中实现ACR70反应的方法。所述方法包括向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本公开提供用人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分治疗患有类风湿性关节炎(RA)的个体的方法。所述方法包括选择具有高白细胞介素6(IL-6)含量的个体，以及向所述个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本公开提供用于抑制个体中的关节损伤的方法。所述方法包括选择未接受治疗的患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体，以及以单药疗法形式向所述个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此抑制个体中的关节损伤。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本公开提供用于预防个体中由对治疗的不耐受或反应不充分而引起的其它关节损伤的方法。所述方法包括选择患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体，以及向所述个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此预防个体中的其它关节损伤。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本公开提供用于治疗个体的方法。所述方法包括确定怀疑患有类风湿性关节炎(RA)的个体是否患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)，以及向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在另一实施例中，本公开提供用于治疗患有类风湿性关节炎(RA)的甲氨蝶呤不耐受个体的方法。所述方法包括确定个体是否患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)，以及向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

本公开还提供用于治疗患有类风湿性关节炎(RA)的甲氨蝶呤反应不充分的个体的方法。所述方法包括确定个体是否患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)，以及向个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此治疗个体。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

在一个方面中，本公开提供用于治疗患有类风湿性关节炎的个体的方法。所述方法包括确定来自个体的样品中的IL-6含量，由此确定个体属于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度或第二类别的类风湿性关节炎疾病严重程度；如果个体与第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度相关联，那么指定用于个体的疗法，其中所述疗法是给予治疗有效量的人类IL-6R抗体或其抗原结合部分；以及向个体给予人类IL-6R抗体或其抗原结合部分，由此治疗患有类风湿性关节炎的个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在另一方面中，本公开提供用于治疗患有类风湿性关节炎的个体的方法。所述方法包括确定来自个体的血清样品中的IL-6含量，由此确定个体属于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度或第二类别的类风湿性关节炎疾病严重程度；指定用于第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度的个体的疗法，其中所述疗法是给予治疗有效量的人类IL-6R抗体或其抗原结合部分；以及向第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度的个体给予人类IL-6R抗体或其抗原结合部分，由此治疗患有类风湿性关节炎的个体。在一个实施例中，患有RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有RA的个体不患有糖尿病。

在一个实施例中，第一类别的类风湿性关节炎疾病严重程度对应于高IL-6含量。

在一个实施例中，第二类别的类风湿性关节炎疾病严重程度对应于中等IL-6含量和/或低IL-6含量。

在另一方面中，本公开提供用于预防患有类风湿性关节炎的个体中由对先前用DMARD进行的治疗不耐受或反应不充分而引起的其它关节损伤的方法。所述方法包括选择患有高白细胞介素6类风湿性关节炎(高IL-6RA)的个体，以及向所述个体给予治疗有效量的人类抗白细胞介素6受体(IL-6R)抗体或其抗原结合部分，由此预防个体中的其它关节损伤。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体还患有糖尿病。在一个实施例中，患有高IL-6RA的个体不患有糖尿病。

将受益于本公开的治疗方法的个体包括怀疑患有RA(或RA和糖尿病)的个体；先前被诊断为患有RA(或RA和糖尿病)的个体，包括未接受治疗的个体、先前被给予一种或多种用于治疗RA的治疗剂的个体，包括对DMARD反应不充分(DMARD-IR)的个体(包括DMARD无反应者)、DMARD不耐受个体、TNF抑制剂反应不充分的个体(包括TNF抑制剂无反应者)以及TNF抑制剂不耐受个体。

在一些实施例中，个体用DMARD治疗至少三个月且对DMARD不耐受或反应不充分。

如本文中所使用，“DMARD不耐受个体”是患有RA且用DMARD治疗的在使用DMARD时、在使用DMARD之前(预期)和/或在考虑DMARD时(关联)产生腹痛、恶心、呕吐和行为症状的个体。这类个体可能对csDMARD不耐受(例如甲氨蝶呤、“甲氨蝶呤不耐受个体”或“MTX不耐受个体”)或可能对bDMARD，例如TNF-抑制剂，例如TNF抑制剂，例如依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗或赛妥珠单抗不耐受(例如，“TNF抑制剂不耐受个体”)。“DMARD不耐受个体”还可以包括不能耐受高于一定量的DMARD剂量的个体。举例来说，“DMARD不耐受个体”可以是不能耐受高于25毫克/周的剂量的DMARD(例如MTX)的个体。在一些实施例中，“DMARD不耐受个体”是不能耐受20毫克/周的剂量的DMARD(例如MTX)的个体。对DMARD(例如MTX)的耐受上限可以小于25毫克/周，例如20毫克/周、15毫克/周或10毫克/周。

在一个实施例中，DMARD不耐受个体是通过完成“甲氨蝶呤不耐受性严重程度分数(“MISS”)调查表”(Bulatovic等人(2011)《关节炎和风湿病(Arthritis Rheum.)》15:2007-2013)来鉴别。MISS由四个部分组成：腹痛、恶心、呕吐和行为症状；评估在DMARD(例如MTX)给药之后的症状；预期(在DMARD(例如MTX)之前)和关联症状(当考虑DMARD(例如MTX)时)。行为症状部分包括坐立不安、易怒和拒绝DMARD，例如MTX，其响应于DMARD(例如MTX)诱导的胃肠道症状和其预期作用而发生。个体在每个项目中的分数可以是0(无症状)、1(轻度症状)、2(中等症状)或3(重度症状)分。DMARD不耐受个体，例如MTX不耐受个体是MISS分数≥6的个体，包括至少一种预期、关联或行为症状。

如本文中所使用，“DMARD反应不充分的个体”(例如，“甲氨蝶呤反应不充分的个体”、“MTX反应不充分的个体”(“MTXIR”)或“TNF抑制剂反应不充分的个体”)是患有RA且用DMARD治疗的在治疗之后仍表现为患有“活性疾病”的个体。当患者呈现以下时，其表现为患有活性疾病：至少8/68个触痛关节和6/66个肿胀关节，和高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)>8mg/L(>0.8mg/dL)或红细胞沉降率(ESR)≥28毫米/小时和使用ESR的28关节疾病活性分数(DAS28-ESR)>5.1。

举例来说，“DMARD反应不充分的个体”可能接受用约10至25毫克/周的剂量的DMARD(例如csDMARD，例如MTX)进行的持续至少12周的连续治疗(或如果剂量范围不同，那么根据当地标签要求)和持续至少8周的稳定剂量的MTX，且仍呈现中等至严重活性RA，定义为：(i)至少8/68个触痛关节和6/66个肿胀关节，和(ii)高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)>8mg/L(>0.8mg/dL)或红细胞沉降率(ESR)≥28毫米/小时。

在另一实例中，“DMARD反应不充分的个体”可能不具有例如慢性疾病贫血、发热、抑郁症、疲劳、类风湿性节结、血管炎、神经病、巩膜炎、心包炎、费尔蒂氏综合症(Felty'ssyndrome)和/或关节损坏方面的改善；ACR20、ACR50和/或ACR70的可检测的改善；或DAS28分数的可检测的改善。

在另一实例中，“DMARD反应不充分的个体”可能接受用DMARD(例如bDMARD，例如TNF抑制剂，例如阿达木单抗)进行的持续至少三个月的连续治疗且仍呈现中等至严重活性RA，定义为：(i)至少8/68个触痛关节和6/66个肿胀关节，和(ii)高敏感性C-反应蛋白(hs-CRP)>8mg/L(>0.8mg/dL)。

根据本公开的方法向个体给予的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的量通常是治疗有效量。

如本文中所使用，短语“治疗有效量”意指抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的量，其抑制、防止、减少或延缓个体中的RA的进展，或引起例如本文中所描述的类风湿性关节炎的一种或多种症状或标志的可检测的改善，或引起与引起类风湿性关节炎的病状或症状的潜在病理机制相关的生物作用(例如，具体生物标记物的含量降低)。举例来说，将引起以下症状或病状中的任一个的改善的抗hlL6R抗体的剂量视为“治疗有效量”：慢性疾病贫血、发热、抑郁症、疲劳、类风湿性节结、血管炎、神经病、巩膜炎、心包炎、费尔蒂氏综合症和/或关节损坏。也可以使用临床量度或患者报告结果(PRO)来检测可检测的改善。举例来说，可以使用临床量度(例如美国风湿病学会(ACR)类风湿性关节炎分类准则)来检测可检测的改善。举例来说，自基线的20％(ACR20)、50％(ACR50)或70％(ACR70)改善可以用于证实可检测的改善。疾病活性分数(DAS28)可以用于证实可检测的改善。此外，可以使用PRO(例如VAS分数的改善)来检测可检测的改善。

生理功能和/或精神功能的改善可以通过以下的自基线(BL)的变化来评估：健康评估调查表功能障碍指数(HAQ-DI)、简短形式-36(SF-36)、SF-36生理健康组件概述(PCS)、SF-36精神健康组件概述(MCS)、FACIT疲劳、晨起关节僵硬VAS、疼痛VAS或睡眠VAS或其任何组合。

结构性损伤的进展的抑制可以通过范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化来评估。

抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的治疗有效量可以是约0.05mg至约600mg，例如约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg或约600mg抗IL-6R抗体。在某些实施例中，向个体给予75mg、150mg、200mg或300mg抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。在其它实施例中，以每周约50至150mg或每两周一次(q2w)约100至200mg向个体给予抗IL-6R抗体或其抗原结合部分，例如沙瑞卢单抗。

各个剂量中所含的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的量可以按毫克抗体/千克患者体重(即，毫克/千克)来表示。举例来说，可以按约0.0001至约10毫克/千克患者体重的剂量向患者给予抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。

在本发明的一些实施例中，所述方法包括向个体给予一种或多种其它治疗剂与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)的组合。如本文中所使用，短语“组合”意指在抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)或包含抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)的医药组合物之前、之后或同时给予其它治疗剂。

举例来说，当“在抗IL-6R抗体或其抗原结合部分之前”给予时，所述其它治疗剂可以在给予抗IL-6R抗体或其抗原结合部分之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟或约10分钟给予。当“在抗IL-6R抗体或其抗原结合部分之后”给予时，所述其它治疗剂可以在给予抗IL-6R抗体或其抗原结合部分之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时或约72小时给予。“与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分同时”给药意指所述其它治疗剂是以单独的剂型形式，与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的给药相距小于5分钟(之前、之后或同时)向个体给予，或以包含所述其它治疗剂和抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的单一组合剂量配制物形式向个体给予。

在本发明的方法的实践中，可以与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)组合给予的其它治疗剂的实例包括(但不限于)NSAID、DMARD、TNFα拮抗剂、T细胞阻断剂、CD-20拮抗剂(例如抗CD-20抗体)、IL-1拮抗剂、JAK拮抗剂、IL-17拮抗剂和任何其它已知用于治疗、预防或改善人类个体中的类风湿性关节炎的化合物。在本发明的方法的情形下，可以与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分组合给予的其它治疗剂的特定、非限制性实例包括(但不限于)甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、羟基氯奎宁、来氟米特、依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、利纳西普(rilonacept)、阿那白滞素、阿巴西普、赛妥珠单抗和利妥昔单抗。在本发明的方法中，其它治疗剂可以与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分(例如沙瑞卢单抗)同时或依序给予。举例来说，对于同时给药，可以制备含有抗hIL-6R抗体和至少一种其它治疗剂的医药配制物。可以使用所属领域中已知和易于获得的常规方法容易地确定在本发明的方法的实践中，与抗IL-6R抗体或其抗原结合部分组合给予的其它治疗剂的剂量。

本公开包括包含按以下给药频率向个体给予包含抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的医药组合物的方法：约每周四次、每周两次、一周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每八周一次、每十二周一次或更低的频繁，只要实现治疗反应即可。在某些涉及包含抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的医药组合物的给药的实施例中，可以使用约75mg、150mg、200mg或300mg的量的一周一次给药。

根据本公开的某些实施例，可以在既定时程内向个体给予多个剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。根据本公开的此方面的方法包含向个体依序给予多个剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。如本文中所使用，“依序给予”意指在不同时间点，例如在相距预定间隔(例如若干个小时、若干天、若干周或若干个月)的不同天向个体给予每个剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。本公开包括包含以下的方法：向患者依序给予单一初始剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分，接着给予一个或多个第二剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分，且任选地接着给予一个或多个第三剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。

术语“初始剂量”、“第二剂量”和“第三剂量”是指抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的给药的时间顺序。因此，“初始剂量”是在治疗方案开始时给予的剂量(也称为“基线剂量”)；“第二剂量”是在初始剂量之后给予的剂量；并且“第三剂量”是在第二剂量之后给予的剂量。初始、第二和第三剂量都可以含有相同量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分，但通常在给药频率方面可能彼此不同。然而，在某些实施例中，在治疗过程期间，初始、第二和/或第三剂量中所含的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的量彼此不同(例如，视需要上调或下调)。在某些实施例中，在治疗方案开始时给予两个或更多个(例如，2、3、4或5个)剂量区作为“负荷剂量”，然后以较低频率给予后续剂量(例如，“维持剂量”)。

在本公开的一个例示性实施例中，在前一个剂量之后的1至14(例如1、1

根据本公开的此方面的方法可以包含向患者给予任何数目的第二和/或第三剂量的抗IL-6R抗体或其抗原结合部分。举例来说，在某些实施例中，仅向患者给予单一第二剂量。在其它实施例中，向患者给予两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)第二剂量。类似地，在某些实施例中，仅向患者给予单一第三剂量。在其它实施例中，向患者给予两个或更多个(例如，2、3、4、5、6、7、8个或更多个)第三剂量。

在涉及多个第二剂量的实施例中，每个第二剂量可以按与其它第二剂量相同的频率给予。举例来说，可以在前一个剂量之后的1至2周向患者给予每个第二剂量。类似地，在涉及多个第三剂量实施例中，每个第三剂量可以按与其它第三剂量相同的频率给予。举例来说，可以在前一个剂量之后的2至4周向患者给予每个第三剂量。或者，向患者给予第二和/或第三剂量的频率可以在治疗方案的过程中变化。视各个患者在临床检查后的需要而定，还可以由医生在治疗过程期间调节给药频率。

在一些实施例中，作为治疗结果，个体在例如12周治疗之后或在24周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后实现美国风湿病学会核心集合疾病指数改善70％(ACR70)。

在一些实施例中，作为治疗结果，个体在例如12周治疗之后或在24周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后实现DAS28-CRP缓解。

在一些实施例中，作为治疗结果，个体在例如12周治疗之后或在24周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后实现CDAI缓解。

在一些实施例中，作为治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体在例如第52周实现结构性损伤的进展的抑制，如通过范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的变化所测量，例如，mTSS分数是0.25。

在一些实施例中，作为治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，个体实现放射学进展降低约90％，如通过例如第52周时的mTSS所评估。

在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.6。

在一些实施例中，在至少52周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多1。

在一些实施例中，在至少24周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.2。

在一些实施例中，在至少52周治疗(例如，200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现范德海德改良的夏普总得分(mTSS)的自基线(BL)的变化达最多0.3。

在一些实施例中，在至少24周治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)之后，个体实现糖尿病的量度的临床改善，例如HbA1c降低，例如与基线HbA1c含量相比，HbA1c含量降低约0.4％。

根据本公开的某些实施例，在抗hlL-6R抗体给药，例如200mg q2w沙瑞卢单抗给药之后，患者可能呈现以下中的一种或多种的含量降低：CRP(例如高敏感性(hs)CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、ESR和/或铁调素。举例来说，在抗hlL-6R抗体给药之后约第12周，个体可能呈现以下中的一种或多种：(i)hsCRP降低约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多；(ii)SAA降低约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多；(iii)ESR降低约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或更多；和/或(iv)铁调素降低约30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或更多。

在一些实施例中，作为治疗(例如200mg q2w沙瑞卢单抗治疗)结果，在治疗开始与例如第12周之间，根据美国风湿病学会(ACR)准则，个体实现C-反应蛋白(CRP)含量的改善，例如CRP含量降低至少30mg/dL(例如30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40mg/dL)。

III.用于本公开的方法中的白细胞介素-6受体抗体和其抗原结合部分

例示性抗IL-6R抗体描述于US 7,582,298；6,410,691；5,817,790；5,795,965；和6,670,373中，其中的每一个的全部内容明确地以引用的方式并入本文中。

如本文中所使用，术语“hIL-6R”是指特异性结合人类白细胞介素-6(IL-6)的人类细胞因子受体。在某些实施例中，向个体给予的抗体特异性结合于hIL-6R的胞外域。hIL-6R的胞外域展示于SEQ ID NO:1的氨基酸序列中。

如本文中所使用，术语“抗体”意指包含通过二硫键互连的四个多肽链、两个重(H)链和两个轻(L)链的免疫球蛋白分子以及其多聚体(例如，IgM)。每个重链包含重链可变区(本文中简称为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包括三个域，即CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(本文中简称为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个域(CL1)。VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间穿插有保守性更高的区域，称为构架区(FR)。每个VH和VL由从氨基端到羧基端按以下顺序配置的三个CDR和四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本公开的不同实施例中，抗IL-6R抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人类生殖系序列一致，或可以被天然地或人工地修饰。氨基酸共有序列可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义。

如本文中所使用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文中所使用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可以酶方式获得、合成或被基因工程改造的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以例如使用任何合适的标准技术由完整抗体分子衍生，如蛋白水解消化或涉及操作和表达编码抗体可变和任选的恒定域的DNA的重组基因工程改造技术。这类DNA是已知的和/或易于从例如商业来源、DNA库(包括例如噬菌体-抗体库)获得的，或是可以合成的。DNA可以按化学方式或通过使用分子生物学技术进行测序和操作，例如，将一个或多个可变和/或恒定域排列成合适的构型，或引入密码子、产生半胱氨酸残基、修饰、添加或删除氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体的高变区(例如，被分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)或受约束的FR3-CDR3-FR4肽的氨基酸残基组成的最小识别单位。其它被工程改造的分子，如域特异性抗体、单域抗体、域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、微型抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体、二价纳米抗体等)，小型模块免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR域也涵盖在如本文中所使用的表述“抗原结合片段”内。

抗体的抗原结合片段将通常包含至少一个可变域。可变域可以具有任何尺寸或氨基酸组合物并且将通常包含与一个或多个构架序列相邻或同框的至少一个CDR。在具有与VL域相关的VH域的抗原结合片段中，VH和VL域可以相对于彼此以任何合适的排列定位。举例来说，可变区可以是二聚的并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL域。

在某些实施例中，抗体的抗原结合片段可以含有至少一个与至少一个恒定域共价连接的可变域。可以在本公开的抗体的抗原结合片段内发现的可变域和恒定域的非限制性、例示性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定域的任何构型(包括上文所列的例示性构型中的任一个)中，可变和恒定域可以彼此直接连接或可以通过完全或部分铰链区或连接子区域连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，这引起在单一多肽分子中的相邻可变和/或恒定域之间的柔性或半柔性连接。此外，本公开的抗体的抗原结合片段可以包含彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体VH或VL域非共价缔合(例如通过二硫键)的以上所列的可变和恒定域构型中的任一个的同二聚体或异二聚体(或其它多聚体)。

与完整抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性的或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常将包含至少两个不同的可变域，其中每个可变域能够特异性结合于单独抗原或同一抗原上的不同抗原决定基。使用所属领域中可用的常规技术，任何多特异性抗体格式都可以适应于在本公开的抗体的抗原结合片段的情形下使用。

抗体的恒定区对于抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力来说是重要的。因此，抗体的同型可以基于是否需要抗体介导细胞毒性来选择。

如本文中所使用，术语“人类抗体”意图包括具有来源于人类生殖系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。然而，本公开的人类抗体可以包括不由例如在CDR和具体地说，CDR3中的人类生殖系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，由活体外随机或位点特异性突变诱发或由活体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文中所使用，术语“人类抗体”并不意图包括其中来源于另一哺乳动物物种(如小鼠)的生殖系的CDR序列已被移植到人类构架序列上的抗体。

如本文中所使用，术语“重组人抗体”意图包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人类抗体，如使用转染至宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(在下文中进一步描述)；从重组、组合人类抗体库分离的抗体(在下文中进一步描述)；从对于人类免疫球蛋白基因来说为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor等人(1992),《核酸研究(Nucl.Acids Res.)》20:6287-6295)，或通过涉及将人类免疫球蛋白基因序列剪接至其它DNA序列的任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体。这类重组人类抗体具有来源于人类生殖系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施例中，这类重组人类抗体经历活体外突变诱发(或者，当使用对于人类Ig序列来说为转基因的动物时，活体内体细胞突变诱发)，且因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是尽管来源于人类生殖系VH和VL序列且与之相关，但可能不天然存在于活体内人类抗体生殖系谱系中的序列。

人类抗体可以按与铰链异质性相关的两种形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含约150-160kDa的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，二聚体不是通过链间二硫键连接并且形成由共价偶合的轻链和重链构成的约75-80kDa的分子(半抗体)。这些形式极难分离，即使是在亲和纯化之后也是如此。

各种完整IgG同型中的第二种形式的出现频率是由(但不限于)与抗体的铰链区同型相关的结构差异引起。人类IgG4铰链的铰链区中的单一氨基酸取代可以显著减少第二种形式的出现(Angal等人(1993)《分子免疫学(Molecular Immunology)》30:105)，达到通常使用人类IgG1铰链所观察到的水平。本公开涵盖在铰链、CH2或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，其可能是例如在生产中所期望的，以改善所需抗体形式的产量。

如本文中所使用，“被分离的抗体”意指从天然环境的至少一种组分鉴别和分离和/或回收的抗体。举例来说，出于本公开的目的，已经从生物体的至少一种组分，或从天然存在或天然产生抗体的组织或细胞分离或移出的抗体是“被分离的抗体”。被分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。被分离的抗体是已经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施例，被分离的抗体可以基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。

术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与在生理学条件下相对稳定的抗原一起形成复合物。用于确定抗体是否特异性结合于抗原的方法是所属领域中众所周知的且包括例如平衡渗析、表面等离子共振等。举例来说，如在本公开的上下文中所使用，“特异性结合”IL-6R的抗体包括按以下KD结合IL-6R或其部分的抗体：小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或小于约0.5nM，如在表面等离子共振分析法中测量。然而，特异性结合人类IL-6R的被分离的抗体可以与其它抗原，如来自其它(非人类)物种的IL-6R分子具有交叉反应性。

与衍生抗体的相应生殖系序列相比，适用于本公开的方法的抗IL-6R抗体可以在重链和轻链可变域的构架和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。这类突变可以通过比较本文中所公开的氨基酸序列与可以从例如公共抗体序列数据库获得的生殖系序列来容易地确定。本公开包括涉及使用来源于本文中所公开的氨基酸序列中的任一个的抗体和其抗原结合片段的方法，其中一个或多个构架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变成衍生所述抗体的生殖系序列的相应残基，或突变成另一人类生殖系序列的相应残基，或突变成相应生殖系残基的保守性氨基酸取代(这类序列变化在本文中统称为“生殖系突变”)。以本文中所公开的重链和轻链可变区序列为起始物质，所属领域的一般技术人员可以容易地产生多种抗体和抗原结合片段，其包含一种或多种个别生殖系突变或其组合。在某些实施例中，VH和/或VL域内的所有构架和/或CDR残基突变回在衍生抗体的原始生殖系序列中发现的残基。在其它实施例中，仅将某些残基突变回原始生殖系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其它实施例中，将一个或多个框架和/或CDR残基突变成不同生殖系序列(即，与最初衍生抗体的生殖系序列不同的生殖系序列)的相应残基。此外，本公开的抗体可以含有构架和/或CDR区内的两个或更多个生殖系突变的任何组合，例如，其中某些单独残基突变成具体生殖系序列的相应残基，而与原始生殖系序列不同的某些其它残基可以维持或突变成不同生殖系序列的相应残基。在获得之后，可以容易地测试含有一个或多个生殖系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所需特性，如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗性或促效性生物学特性(视具体情况而定)、降低的免疫原性等。以这种通用方式获得的抗体和抗原结合片段的用途涵盖在本公开内。

本公开还包括涉及使用抗IL-6R抗体的方法，所述抗体包含本文中所公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中的任一个的具有一个或多个保守性取代的变体。举例来说，本公开包括具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-6R抗体的用途，所述氨基酸序列与本文中所公开的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中的任一个相比具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守性氨基酸取代。

如本文中所使用，术语“表面等离子共振”是指允许通过检测生物传感器基质内的蛋白质浓度的变化来分析实时相互作用的光学现象，例如使用BIAcore

如本文中所使用，术语“KD”意指具体抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。

术语“抗原决定基”是指与抗体分子的可变区中的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定子，称为互补位。单个抗原可以具有超过一个抗原决定基。因此，不同的抗体可以结合于抗原上的不同区域且可以具有不同的生物学作用。抗原决定基可以是构型的或线性的。构型抗原决定基是由来自线性多肽链的不同区段的氨基酸空间并置而产生。线性抗原决定基是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的抗原决定基。在某些情况中，抗原决定基可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。

用于在转基因小鼠中产生人类抗体的方法是所属领域中已知的。可以在本公开的上下文中使用任何这类已知方法来制备特异性结合于人类IL-6R的人类抗体。

使用VELOCIMMUNE

通常，用相关抗原攻击

首先，分离具有人类可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用所属领域的技术人员已知的标准程序，对抗体进行表征且针对合乎需要的特征(包括亲和力、选择性、抗原决定基等)进行选择。用所需人类恒定区置换小鼠恒定区以产生本公开的完全人类抗体，例如野生型或被修饰的IgG1或IgG4。尽管所选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和目标特异性特征存在于可变区中。

通常，当通过结合于固定在固相上或溶液相中的抗原来测量时，可以用于本公开的方法中的抗体具有高亲和力，如上文所描述。用所需人类恒定区置换小鼠恒定区以产生本公开的完全人类抗体。尽管所选择的恒定区可以根据具体用途而变化，但高亲和力抗原结合和目标特异性特征存在于可变区中。

可以在本公开的方法的情形下使用的特异性结合IL-6R的人类抗体或抗体的抗原结合片段的特定实例包括任何包含三个含于重链可变区(HCVR)内的重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的抗体或抗原结合片段，所述重链可变区具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、227、19、231、35、51、67、83、99、115、131、147、239、241、163、179、235、195和211。抗体或抗原结合片段可以包含三个含于轻链可变区(LCVR)内的轻链CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述轻链可变区具有选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:11、229、27、233、43、59、75、91、107、123、139、155、171、187、203和219。用于鉴别HCVR和LCVR氨基酸序列内的CDR的方法和技术是所属领域中众所周知的并且可以用于鉴别本文中所公开的指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可以用于鉴别CDR的边界的例示性惯例包括例如Kabat定义、Chothia定义和AbM定义。一般来说，Kabat定义是基于序列可变性，Chothia定义是基于结构环区域的位置，并且AbM定义是Kabat与Chothia方法之间的折中。参见例如Kabat,《免疫相关蛋白质的序列(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)》,美国国家卫生研究院(National Institutes of Health),Bethesda,Md.(1991)；Al-Lazikani等人,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》273:927-948(1997)；以及Martin等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》86:9268-9272(1989)。公共数据库也可以用于鉴别抗体内的CDR序列。

在本公开的某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含六个来自重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)的CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)，所述重链和轻链可变区氨基酸序列对是选自由以下组成的组SEQ ID NO:3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241；155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。

在本公开的某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含选自由以下组成的组的HCVR/LCVR氨基酸序列对：SEQ ID NO:3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241；155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219。

在本公开的某些实施例中，抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:19/27的HCVR/LCVR氨基酸序列对，和由SEQ ID NO:21-23-25/SEQ ID NO:29-31-33表示的HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3域。这类抗体也可以称为“mAb1”或mAb1(VQ8F11-21)。

应理解，本公开的方法可以使用本文中所公开的任何抗IL-6R抗体以及这类抗体的变体和抗原结合片段来实践。

IV.医药组合物

本公开包括包含向个体给予抗IL-6R抗体或其抗原结合部分的方法，其中抗IL-6R抗体或其抗原结合部分是包含于医药组合物内。本公开的医药组合物与合适的载剂、赋形剂和提供适合的转移、递送、耐受性等的其它药剂一起配制。在所有医药学化学家已知的处方集中可以发现许多合适的配制物：《雷明顿氏药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,Mack Publishing Company,Easton,PA。这些配制物包括例如散剂、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子性或阴离子性)的囊泡(如LIPOFECTIN

根据本公开的方法给予患者的抗体的剂量可以视患者的年龄和体征、症状、病状、给药途径等而变化。剂量通常是根据体重或体表面积来计算。视病状的严重程度而定，可以调整治疗的频率和持续时间。用于给予包含抗IL-6R抗体的医药组合物的有效剂量和方案可以凭经验确定；例如，可以通过周期性评估来监测患者进展且相应地调节剂量。此外，可以使用所属领域中众所周知的方法按比例调整物种间剂量(例如Mordenti等人,1991,《药学研究(Pharmaceut.Res.)》8:1351)。本文中其它地方公开可以在本公开的情形下使用的抗IL6R抗体的特定例示性剂量和涉及其的给药方案。

各种递送系统是已知的并且可以用于给予本公开的医药组合物，所述医药组合物例如以脂质体、微米粒子、微胶囊、能够表达突变病毒的重组细胞、受体介导的内吞作用包封(参见例如Wu等人,1987,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》262:4429-4432)。给药方法包括(但不限于)皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以通过任何便利的途径给予组合物，例如通过输注或团注、通过经由上皮或皮肤粘膜内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等)吸收，并且可以将其与其它生物活性剂一起给予。

可以用标准针和注射器皮下或静脉内递送本公开的医药组合物。此外，对于皮下递送，笔式递送装置易于用于递送本公开的医药组合物。这类笔式递送装置可以是可重复使用的或一次性的。可重复使用的笔式递送装置通常利用含有医药组合物的可更换的药筒。在给予药筒内的全部医药组合物并且药筒是空的时，就可以容易地丢弃空药筒，并且用含有医药组合物的新药筒替代。接着可以重新使用笔式递送装置。在一次性笔式递送装置中，没有可更换的药筒。实际上，一次性笔式递送装置预装有固持在装置内的贮存器中的医药组合物。一旦清空贮存器中的医药组合物，就丢弃整个装置。

多种可重复使用的笔式递送装置和自动注射器递送装置应用于皮下递送本公开的医药组合物。举例来说，实例包括(但不限于)AUTOPEN

在某些情形下，医药组合物可以在控制释放系统中递送。在一个实施例中，可以使用泵(参见Langer,见上文；Sefton,1987,《CRC生物医学工程评论综述(CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.)》14:201)。在另一实施例中，可以使用聚合材料；参见，《控制释放的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)》,Langer和Wise(编),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在另一实施例中，控制释放系统可以接近组合物的目标放置，由此仅需要一部分全身剂量(参见例如Goodson,1984,《控制释放的医学应用》,见上文,第2卷,第115-138页)。其它控制释放系统论述于Langer,1990,《科学(Science)》249:1527-1533的综述中。

可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、滴液输注等的剂型。这些可注射制剂可以由已知的方法制备。举例来说，可注射制剂可以例如通过将上文所描述的抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于常规地用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备。作为用于注射的水性介质，存在例如生理盐水、含有葡萄糖和其它助剂的等渗溶液等，其可以与适当增溶剂，如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子性表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(聚氧化乙烯(50mol)与氢化蓖麻油的加合物)]等组合使用。作为油性介质，使用例如芝麻油、大豆油等，其可以与增溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等组合使用。由此制备的注射剂可以填充于适当安瓿中。

有利的是，将上文所描述的用于口服或肠胃外使用的医药组合物制备成呈适合于符合活性成分剂量的单位剂量的剂型。这类单位剂量的剂型包括例如片剂、药丸、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。

可以在本公开的情形下使用的包含抗IL-6R抗体的例示性医药组合物公开于例如美国专利申请公开案第2011/0171241号和第2016/0002341号中，其各自的全部内容以引用的方式并入本文中。

在某些实施例中，用于本公开的方法的医药配制物包含一种或多种赋形剂。如本文中所使用，术语“赋形剂”意指添加至配制物中以提供所需稠度、粘度或稳定作用的任何非治疗剂。

在某些实施例中，本公开的医药配制物包含至少一种氨基酸。适用于本公开的配制物的例示性氨基酸尤其包括精氨酸和/或组氨酸。

本公开的医药配制物中所包含的氨基酸的量可以视配制物的所需特定特性以及意图使用配制物的具体环境和目的而变化。在某些实施例中，配制物可以含有约1mM至约200mM氨基酸；约2mM至约100mM氨基酸；约5mM至约50mM氨基酸；或约10mM至约25mM氨基酸。举例来说，本公开的医药配制物可以包含约1mM；约1.5mM；约2mM；约2.5mM；约3mM；约3.5mM；约4mM；约4.5mM；约5mM；约5.5mM；约6mM；约6.5mM；约7mM；约7.5mM；约8mM；约8.5mM；约9mM；约9.5mM；约10mM；约10.5mM；约11mM；约11.5mM；约12mM；约12.5mM；约13mM；约13.5mM；约14mM；约14.5mM；约15mM；约15.5mM；16mM；约16.5mM；约17mM；约17.5mM；约18mM；约18.5mM；约19mM；约19.5mM；约20mM；约20.5mM；约21mM；约21.5mM；约22mM；约22.5mM；约23mM；约23.5mM；约24mM；约24.5mM；约25mM；约25.5mM；约26mM；约26.5mM；约27mM；约27.5mM；约28mM；约28.5mM；约29mM；约29.5mM；约30mM；约35mM；约40mM；约45mM；或约50mM氨基酸(例如组氨酸和精氨酸)。

本公开的医药配制物还可以包含一种或多种碳水化合物，例如一种或多种糖。糖可以是还原糖或非还原糖。“还原糖”包括例如具有酮或醛基的糖且含有反应性半缩醛基，其使得糖可以充当还原剂。还原糖的特定实例包括果糖、葡萄糖、甘油醛、乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖和麦芽糖。非还原糖可以包含异头碳，其是缩醛且基本上不与氨基酸或多肽反应以起始梅纳反应(Maillard reaction)。非还原糖的特定实例包括蔗糖、海藻糖、山梨糖、三氯蔗糖、松三糖和棉籽糖。糖酸包括例如糖性酸、葡萄糖酸以及其它多羟基糖和其盐。

本公开的医药配制物内所包含的糖的量将视使用配制物的特定环境和所欲目的而变化。在某些实施例中，配制物可以含有约0.1％至约20％糖；约0.5％至约20％糖；约1％至约20％糖；约2％至约15％糖；约3％至约10％糖；约4％至约10％糖；或约5％至约10％糖。举例来说，本公开的医药配制物可以包含约0.5％；约1.0％；约1.5％；约2.0％；约2.5％；约3.0％；约3.5％；约4.0％；约4.5％；约5.0％；约5.5％；约6.0％；6.5％；约7.0％；约7.5％；约8.0％；约8.5％；约9.0％；约9.5％；约10.0％；约10.5％；约11.0％；约11.5％；约12.0％；约12.5％；约13.0％；约13.5％；约14.0％；约14.5％；约15.0％；约15.5％；约16.0％；16.5％；约17.0％；约17.5％；约18.0％；约18.5％；约19.0％；约19.5％；或约20.0％糖(例如蔗糖)。

本公开的医药配制物还可以包含一种或多种表面活性剂。如本文中所使用，术语“表面活性剂”意指降低使其溶解的液体的表面张力和/或降低油与水之间的界面张力的物质。表面活性剂可以是离子性或非离子性的。可以包括在本公开的配制物中的例示性非离子性表面活性剂包括例如烷基聚(环氧乙烷)、烷基多糖苷(例如辛基葡糖苷和癸基麦芽糖苷)、脂肪醇(如鲸蜡醇和油烯醇)、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺TEA。可以包括在本公开的配制物中的特定非离子性表面活性剂包括例如聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯28、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81和聚山梨醇酯85；泊洛沙姆(poloxamer)，如泊洛沙姆188、泊洛沙姆407；聚乙烯-聚丙二醇；或聚乙二醇(PEG)。聚山梨醇酯20也称为TWEEN 20、单月桂酸脱水山梨糖醇酯和单月桂酸聚氧化乙烯山梨聚糖酯。

本公开的医药配制物中所包含的表面活性剂的量可以视配制物的所需特定特性以及意图使用配制物的具体环境和目的而变化。在某些实施例中，配制物可以含有约0.05％至约5％表面活性剂；或约0.1％至约0.2％表面活性剂。举例来说，本公开的配制物可以包含约0.05％；约0.06％；约0.07％；约0.08％；约0.09％；约0.10％；约0.11％；约0.12％；约0.13％；约0.14％；约0.15％；约0.16％；约0.17％；约0.18％；约0.19％；约0.20％；约0.21％；约0.22％；约0.23％；约0.24％；约0.25％；约0.26％；约0.27％；约0.28％；约0.29％；或约0.30％表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。

本公开的医药配制物的pH值可以是约5.0至约8.0。举例来说，本公开的配制物的pH值可以是约5.0；约5.2；约5.4；约5.6；约5.8；约6.0；约6.2；约6.4；约6.6；约6.8；约7.0；约7.2；约7.4；约7.6；约7.8；或约8.0。

在一个实施例中，用于本公开的方法的医药配制物包含：(i)特异性结合于人类抗IL-6R抗体的人类抗体或其抗原结合部分；(ii)氨基酸(例如组氨酸)；和(iii)糖(例如蔗糖)。

在本公开的另一实施例中，用于本公开的方法的医药配制物包含：(i)特异性结合于人类抗IL-6R抗体的人类抗体或其抗原结合部分；(ii)氨基酸(例如组氨酸)；(iii)糖(例如蔗糖)；和(iv)表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)。

在本公开的另一实施例中，用于本公开的方法的医药配制物包含：(i)特异性结合于人类抗IL-6R抗体的人类抗体或其抗原结合部分；(ii)第一氨基酸(例如组氨酸)；(iii)糖(例如蔗糖)；(iv)表面活性剂(例如聚山梨醇酯20)；和(v)第二氨基酸(例如精氨酸)。

在一个实施例中，医药组合物包含约200mg沙瑞卢单抗、约45mM精氨酸、约21mM组氨酸、约0.2％w/v聚山梨醇酯-20和约5％w/v蔗糖。在一个实施例中，医药组合物的pH值是约6.0。

所属领域的技术人员将容易地显而易见，本文中所描述的本发明的方法的其它合适的变化和修改是显而易见的并且可以在不偏离本发明或本文中所公开的实施例的范围的情况下使用合适的等效物来进行。现已详细描述本发明，参考以下实例将更清楚地理解本发明，所述实例是仅出于说明的目的而包括并且不意图为限制性的。

实例1.高基线血清IL-6鉴别患有快速关节损伤和临床的类风湿性关节炎(RA)患者的子组且预示沙瑞卢单抗治疗反应

尽管IL-6在RA中具有重要作用，但关于IL-6作为RA中预后或治疗反应的预示因子的数据有限。进行3期MOBILITY研究(NCT01061736)的事后分析以研究在不同结果的情况下，与MTX治疗相比，具有高IL-6含量的患者是否对沙瑞卢单抗+MTX具有不同反应。在其它地方描述MOBILITY临床试验的细节(参见例如美国专利申请公开案2013/0149310，和Genovese,M等人,《关节炎和风湿病学(Arthritis&Rheumatology)》2015,67(6):1424-1437，其全部内容以引用的方式并入本文中)。

在随机分配沙瑞卢单抗(SC，150或200mg q2w)+MTX或安慰剂(PBO)+MTX的1193患者中，在基线处测量早晨血清IL-6含量。在所使用的分析法中，正常IL-6是<12.5pg/ml。使用线性和逻辑回归，基于基线IL-6含量的三分位，进行治疗组内和各治疗组之间的放射学和临床功效终点的比较。

高三分位中的85％的患者的IL-6≥3×ULN；低三分位中的全部患者具有正常IL-6。在基线处，与低或中等IL-6组相比，具有高IL-6含量的患者具有显著更多的关节损伤、更大的疾病活性和升高的CRP含量(表1)。在52周内，对于PBO+MTX，与低IL-6相比，具有高IL-6的患者更可能发生关节损伤(表2；图1)(平均值±SD mTSS进展4.67±9.80对比1.51±5.25(图1)；比值比(OR)mTSS，95％置信区间(CI)3.3[1.9，5.6])。在第24和52周时，沙瑞卢单抗+MTX临床和放射学功效对比PBO+MTX的量值随基线IL-6的含量增加而改善。第52周时的OR展示于表1中。在IL-6三分位中，治疗期间出现的不良事件的发生率是类似的。

表1.

表2.

总起来说，高基线IL-6含量预示了PBO+MTX组中的更快和显著更多的放射学进展。在全部三分位中，与PBO+MTX相比，沙瑞卢单抗+MTX的功效更大。在第24和52周时的预防进展的放射学证据和其它临床终点(包括和排除急性期反应物)方面，与正常基线IL-6相比，具有高基线IL-6的患者使用沙瑞卢单抗+MTX的治疗差异的量值更大。

实例2.升高的血清基线IL-6区分沙瑞卢单抗和阿达木单抗治疗反应：使用精准医学进行类风湿性关节炎(RA)的治疗选择

仍极其需要用于指导RA患者中的治疗决策的预示性生物标记物。进行随机化24周MONARCH试验(NCT02332590)的事后分析以确定基线IL-6含量是否与对沙瑞卢单抗对比阿达木单抗单药疗法的不同反应相关联。在其它地方描述MONARCH临床试验的细节(参见例如Burmester GR,Lin Y,Patel R等人,《风湿病年鉴》2017；76:840-847，其全部内容以引用的方式并入本文中)。

基于给药前血清IL-6含量(正常含量是<12.5pg/ml)，将皮下接受40mg阿达木单抗q2w(每两周一次)或200mg沙瑞卢单抗q2w且同意进行生物标记物评估的患者分组成三分位。在MONARCH ITT(意向性治疗)群体中，可以获得369名患者中的300名的IL-6数据。使用线性和逻辑回归，针对第24周终点(ACR20/50/70、DAS28-CRP和-ESR、CDAI、关节计数、HAQ-DI)，根据基线IL-6三分位来进行两种治疗之间和治疗组内的功效的比较。

高三分位中的全部患者具有升高的IL-6含量>3×ULN且低三分位中的全部患者具有正常IL-6含量(表3)。在包括和排除急性期反应物的终点处，在每个三分位中，与阿达木单抗相比，更多的患者实现对沙瑞卢单抗的反应，然而，与低基线IL-6相比，具有高基线IL-6的患者中的治疗差异最大；分别地，高三分位中的Wk 24ACR70是30.4％(沙瑞卢单抗)对比3.7％(阿达木单抗)且低三分位中是18.2％对比17.8％(表3)。高基线IL-6还显著影响沙瑞卢单抗与阿达木单抗之间的肿胀关节计数和CRP降低的差异。在阿达木单抗治疗组内，对于ACR70和DAS28，与具有正常IL-6的患者相比，具有升高的IL-6的患者实现的反应明显更少(高对比低三分位)且对于CDAI，在数值上更少。在IL-6三分位中，治疗期间出现的不良事件的发生率是类似的。

这些结果表明与阿达木单抗单药疗法相比，具有升高的基线IL-6含量的患者对沙瑞卢单抗具有更大的临床反应。

表3.

总起来说，与阿达木单抗相比，具有高基线IL-6含量的患者在沙瑞卢单抗情况下展示更大的治疗效率。与阿达木单抗组相比，当用沙瑞卢单抗治疗时，高基线IL-6含量患者的肿胀关节计数和CRP含量降低得更多且针对ACR70、DAS28和CDAi分数的反应更大。

实例3.高基线血清IL-6鉴别类风湿性关节炎进展的子组且预示增加的沙瑞卢单抗治疗反应

背景/目的：临床上应用生物标记物来预示对疗法的反应是RA中的下一个前沿。尽管IL-6在RA中具有重要作用，但IL-6预示RA中的预后或治疗反应的效用有限。MOBILITY(NCT01061736)和MONARCH(NCT02332590)研究的事后分析研究与比较物治疗相比，血清基线IL-6含量是否与对沙瑞卢单抗的放射学和临床反应相关联。

方法：在随机分配沙瑞卢单抗(SC(皮下)150mg或200mg q2w)+MTX或安慰剂(PBO)+MTX的1193名患者(pt)和随机分配200mg沙瑞卢单抗或40mg阿达木单抗q2w的300名患者中，使用经验证的分析法测量基线IL-6含量。使用线性和逻辑回归，根据基线IL-6三分位进行治疗组之间和治疗组内的功效比较。

结果：所有低三分位患者具有正常IL-6含量(<12.5pg/ml)且>85％的高三分位患者的IL-6含量是3×ULN。在基线处，与低三分位患者相比，高三分位中的患者具有更多的关节损伤、更大的疾病活性和升高的CRP含量(标称P<0.05)。在MOBILITY PBO+MTX组中，与低三分位中的患者相比，高三分位中的患者发生更多的关节损伤(平均值±SD mTSS进展4.67±9.80对比1.51±5.25；比值比3.3；95％CI 1.9，5.6)。

MOBILITY中的临床和放射学功效(沙瑞卢单抗+MTX对比PBO+MTX)随着基线IL-6三分位增加而改善。在MONARCH中，在沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的高对比低三分位-ACR20/70中，与阿达木单抗相比，沙瑞卢单抗功效更大：89％/30％对比52％/4％[高三分位]和64％/18％对比58％/18％[低三分位]。数据表明在预示功效结果方面，高IL6优于高CRP。在IL-6三分位中，治疗期间出现的不良事件的发生率是类似的。

结论：遍及临床和放射学终点，与MTX或阿达木单抗相比，具有升高的基线IL-6含量的患者对沙瑞卢单抗的反应比具有正常IL-6含量的患者更大。

在风湿病学实践中，当前无法使用临床工具(包括生物标记物)在开始或切换生物疗法之前预示反应。

鉴于被批准用于类风湿性关节炎(RA)疗法的生物制剂的多样性，其它工具将使得医生能够鉴别与一种疗法(或作用机制)相比，可能以不同方式受益于另一种疗法的患者。

实现用于各个RA患者的精准医学的障碍包括：临床研究中鉴别的预示性生物标记物的不一致性；对现实世界患者护理的可译性不足。

3期MOBILITY和MONARCH研究探究抗IL-6R mAb沙瑞卢单抗在RA患者中的功效和安全性(Genovese MC等人,《关节炎风湿病学(Arthritis Rheumatol)》2015；67:1424-37；Burmester GR等人,《风湿病年鉴》2017；76:840-7)。

在这些研究中，出于以下原因，在起始疗法之前进行基线白细胞介素-6(IL-6)的评估：与健康个体相比，RA患者在血清和滑液中具有升高的IL-6含量(Robak T等人,《炎症介质(Mediators Inflamm)》1998；7:347-53；Park YJ等人,《科学报告(Sci Rep)》2016；6:35242)；靶向IL-6信号传导可以减少放射学进展、改善RA的病征和症状以及提高患者的生活质量(June RR等人,《生物疗法专家评论(Expert Opin Biol Ther)》2016；16:1303-9)。

迄今为止，关于血清IL-6含量作为预后或治疗反应的预示因子的数据仍缺乏决定性(Shimamoto K等人,《风湿病学杂志(J Rheumatol)》2013；40；1074-81；Uno K等人,《科学公共图书馆综合卷(PLoS One)》2015；10:e0132055；Diaz-Torne C等人,《关节炎与风湿病论文集(Semin Arthritis Rheum)》2018；47:757-64；Nishina N等人,《关节炎风湿病学》2017；69(增刊10):摘要1426；Wang J等人,《英国医学杂志(BMJ Open)》2013；3:e003199)。

本研究的目标是确定在参与3期MOBILITY和MONARCH研究的患者中，血清中的基线IL-6含量是否可以预示与单独的甲氨蝶呤(MTX)或阿达木单抗相比，对抗IL-6R疗法的不同反应。

先前已描述研究设计(Genovese MC等人,《Arthritis Rheumatol》2015；67:1424-37；Burmester GR等人,《风湿病年鉴》2017；76:840-7)。

概述：

MOBILITY(MTX-IR患者)在接受背景MTX的患者中，在52周内比较每两周一次(q2w)150或200mg皮下(SC)沙瑞卢单抗与安慰剂。

MONARCH(MTX-IR/INT，bDMARD未接受治疗的患者)以单药疗法形式在24周内比较200mg SC沙瑞卢单抗q2w与40mg阿达木单抗q2w。

对生物标记物群体进行这些事后分析，涵盖所有签署且随后未撤回关于未来样品使用(MONARCH研究)的知情同意书的随机化患者，其中在给药前收集基线处的至少一种可评估的生物标记物样品。

在生物标记物群体中，基于基线(给药前)IL-6或C-反应蛋白(CRP)含量(高、中等或低)将患者分成三分位(关于范围，参见图3)。

在早晨(下午12:00之前)收集约90％的血清样品。

在Covance Central Labs使用经验证的ELISA(Quantikine R&D)测量血清IL-6；组内分析精度是≤9％CV；组间分析精度是≤12％，且可报告范围是3.12-153，600pg/mL。由分析法供应商鉴别的IL-6的正常值是<12.5pg/mL(Fraunberger P等人,《临床化学实验室医学(Clin Chem Lab Med)》1998；36:797-801)。

作为比较，在Covance Central Labs使用高敏感性CRP(Siemens)分析法测量CRP；组内分析变异系数(CV)是<3％，组间分析CV是<5％；健康对照者的参考值是≤2.87mg/L。

分析疾病活性和患者报告结果。

使用逻辑回归测试IL-6预示反应的能力，其中治疗、研究随机化分级因子(对于MOBILITY，研究和先前生物制剂使用的区域)、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应。

使用低三分位作为参考来计算每个沙瑞卢单抗组对比安慰剂的相互作用的P值。

在每个IL-6三分位中单独地进行沙瑞卢单抗与安慰剂之间的功效终点的成对比较，且通过测试每个剂量组对比安慰剂来获得比值比(OR)和相应的95％置信区间(CI)的曼特尔-汉塞尔评估值(由随机化因子进行分级)。对CRP三分位进行类似分析以比较预示性特性。

描述性分析每个IL-6三分位中的治疗期间出现的不良事件的发生率。

在MOBILITY中的1193名患者(>99％意向治疗[ITT]群体)和MONARCH中的300名患者(82％ITT群体)中，在基线处测量血清IL-6。

在每项研究中，低基线IL-6三分位中的所有患者具有正常IL-6含量(<12.5pg/mL)。

在高基线IL-6三分位中，MOBILITY和MONARCH中分别有85％和100％的患者的IL-6含量≥3倍正常值上限(图3)。

在基线处，与低IL-6三分位中的患者相比，高IL-6三分位中的患者具有显著更高的疾病活性(两项研究)和显著更多的关节损伤(MOBILITY)。

鉴于每项研究中IL-6与CRP之间的相关性(MONARCH中Rho＝0.71且MOBILITY中Rho＝0.58)，与低IL-6三分位中的患者相比，高IL-6三分位中的患者具有显著升高的CRP。

为了确定基线IL-6含量是否影响关节损伤的进展，在52周内通过X射线来评估MOBILITY研究中的患者。

在整体ITT组中，接受安慰剂+MTX的患者的进展比150mg或200mg沙瑞卢单抗治疗组中的患者更加明显(改良的夏普总得分[mTSS]的自基线的平均变化分别是2.78、0.90和0.25)(Genovese MC等人,《关节炎风湿病学》2015；67:1424-37)。

当根据基线IL-6含量来评估患者时，与低三分位中的患者相比，高IL-6三分位中的用安慰剂+MTX治疗的患者在52周内发生明显更多的关节损伤(平均值±SD mTSS进展4.67±9.80对比1.51±5.25[图4]；由mTSS的变化定义的进展的OR[95％CI]>0:3.3[1.9，5.6])。

尽管本研究评估更多的确定的RA患者，但高IL-6三分位中的患者经历的进展与早期RA患者中的关节损伤程度更加一致(Smolen JS等人,《风湿病年鉴》2009；68:823-27；Breedveld FC等人,《关节炎与风湿病(Arthritis Rheum)》2006；54:26-37)。与具有低IL-6的患者相比，具有高基线IL-6的用安慰剂+MTX治疗的患者在52周内经历更多的侵蚀和关节空间变窄(JSN)(JSN的OR[95％CI]：2.6[1.6，4.3]；侵蚀分数的OR[95％CI]：3.2[2.0，5.4])。

与用安慰剂+MTX治疗的患者相比，在所有IL-6三分位中，用沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者显示更少的关节损伤。

在52周治疗期间，低和中等IL-6三分位中的用沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者经历最少的关节损伤变化或不经历关节损伤变化(图4)。

尽管在IL-6三分位中，沙瑞卢单抗的临床功效类似，但在安慰剂+MTX组中，与低IL-6相比，具有高IL-6的患者中的功效在数值上降低(图5)。

此外，与用沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者相比，具有高基线IL-6的用安慰剂+MTX治疗的患者更明显地不大可能起反应(图6)。

根据美国风湿病学会50％改善准则(ACR50)、ACR70(70％改善)和疾病活性分数(DAS)缓解，具有高基线IL-6的用阿达木单抗治疗的患者具有较低功效(图7和8)。

与具有较低的基线IL-6的患者相比，具有高基线IL-6的用沙瑞卢单抗治疗的患者具有更高的ACR20(20％改善)/50/70和健康评估调查表-功能障碍指数(HAQ-DI)(图7和8)。

因此，与阿达木单抗相比，在多种功效终点处，沙瑞卢单抗在高IL-6三分位中的功效明显更大(图9)。

在两项研究中，在预示结果方面，基线IL-6含量优于CRP(图10A)，包括如临床疾病活性指数(CDAI)(MOBILITY)和HAQ-DI(两项研究)等终点(不进行急性期反应物测量)。

在跨越多种终点的研究之间，具有高基线IL-6的患者中的沙瑞卢单抗与比较物疗法之间的功效差异是恒定的(图11A)。

低、中等和每项研究中的患者的安全性概况类似(图12)。

跨越临床和放射学终点，与具有正常IL-6含量的患者相比，具有升高的基线IL-6含量的RA患者对沙瑞卢单抗具有更大的反应(与单独的MTX或阿达木单抗相比)。

实例4.高基线血清IL-6鉴别类风湿性关节炎进展的子组且预示增加的沙瑞卢单抗治疗反应

当前，在风湿病学实践中，无法使用临床工具(包括生物标记物)在开始或切换生物疗法之前预示反应。

使医生能够鉴别与一种疗法相比，可能以不同方式受益于另一种疗法的患者的工具将是有价值的。

已评估基线血液IL-6含量在预示与甲氨蝶呤(在安慰剂对照MOBILITY研究中)或阿达木单抗(在单药疗法MONARCH研究中)相比，对沙瑞卢单抗的不同治疗反应方面的效用。

使用分成低、中等和高三档或三分位的基线血液IL-6含量进行事后分析。

在MOBILITY中，低三分位中的所有患者具有正常IL-6含量，而高三分位中超过85％的患者的含量是正常值上限的三倍。

在所有IL-6三分位中的患者中，与安慰剂加甲氨蝶呤相比，沙瑞卢单抗与甲氨蝶呤的组合抑制放射学关节损伤。

与具有低基线血液IL-6含量的患者相比，高IL-6三分位中的患者在第52周时具有更高的放射学(即，通过X射线观察)关节损坏进展。

当评估临床反应时，用沙瑞卢单抗加甲氨蝶呤治疗的患者与用单独的甲氨蝶呤治疗的患者之间的治疗差异中的最大增加是在具有最高基线IL-6含量的患者中。这对于CDAI缓解尤其明显，其中与用单独的甲氨蝶呤治疗的患者相比，用沙瑞卢单抗加甲氨蝶呤治疗的患者在第52周实现CDAI缓解的可能性高42倍。

在MONARCH研究中，与阿达木单抗相比，高基线IL-6三分位中的患者用沙瑞卢单抗更可能实现ACR20/50/70反应、DAS缓解和HAQ-DI改善。

在两项研究中，在IL-6三分位中，治疗期间出现的不良事件的发生率是类似的。

总起来说，跨越临床和放射学或X射线终点，与具有正常IL-6含量的患者相比，具有升高的基线血液IL-6含量的RA患者对沙瑞卢单抗具有更大的反应(与单独的甲氨蝶呤或阿达木单抗相比)。

实例5.与阿达木单抗相比，对于沙瑞卢单抗，RA患者中的高白细胞介素-6(IL-6)含量与患者报告结果(PRO)的更大的改善相关联

细胞因子(包括白细胞介素-6(IL-6))的含量增加反映炎症且预示RA患者中的治疗性反应(Burska A等人,《炎症介质》2014；2014:545493)。已表明IL-6与RA中的疲劳、疼痛、抑郁症有关，但尚未进行与PRO的正式关联(Choy E等人,《风湿病学(Rheumatology)》2018；57:18851895)。沙瑞卢单抗，一种针对IL-6Ra的完全人类单克隆抗体，被批准用于治疗中等至严重活性RA。3期MONARCH随机化对照试验(NCT01061736)比较在由于不耐受或反应不充分而不应继续甲氨蝶呤治疗的RA患者中，沙瑞卢单抗单药疗法对比阿达木单抗的功效和安全性。与阿达木单抗相比，沙瑞卢单抗显示RA的临床症状和功能的更大的疾病活性降低和改善(Choy E等人,《风湿病学》2018；57:18851895)。

因此，确保对IL-6含量与PRO之间的关联性的更好的理解以评估IL-6作为用于指导RA临床决策制定的生物标记物且因此，如果基线IL-6含量可以有差异地预示MONARCH中沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的PRO改善，那么进行MONARCH研究的事后分析以确定基线。

在意向性治疗(ITT)群体中的300/369名患者中，在基线处测量血清IL-6含量。使用三分位在基线处将患者分类为高、中等或低IL-6含量。使用线性固定效应模型，在每个三分位内进行简短形式-36(SF-36)生理和精神组件概述(PCS、MCS)和域分数、慢性疾病疗法的功能性评估(FACIT)-疲劳和晨起关节僵硬视觉模拟量表(VAS)量度中的第24周时的差异的组间比较。为了评估在基线高对比低IL-6组中，沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的不同作用，使用低IL-6组作为参考，进行治疗-基线IL-6组分析的相互作用测试。

在基线处，在MCS和晨起关节僵硬方面，高IL-6三分位中的患者呈现明显更严重的病状(P<0.05)(表4)。对于SF-36PCS和生理功能部分以及晨起关节僵硬，比较高对比低IL-6三分位的模型相互作用是显著的。在具有高IL-6的患者中，沙瑞卢单抗与阿达木单抗相比在SF-36PCS(差异的LS平均值[LSM；最小二乘均值]：5.57，95％CI(2.85，8.28))和生理功能(PF，16.59(8.15，25.03))、生理作用(9.44(0.78，18.10))、身体疼痛(BP，10.87(3.92，17.81))、活力(8.93(1.11，16.74))和社交功能(12.82(3.07，22.58))部分中展示显著(P<0.05)改善；与阿达木单抗相比，沙瑞卢单抗还在FACIT-疲劳(4.86(1.06，8.65))和晨起关节僵硬VAS(-19.93(-30.30，-9.56))中展示显著(P<0.05)作用，其中LSM变化超过最小临床重要差异。

这些评估IL-6生物标记物与SF-36和晨起关节僵硬VAS分数的关联性的数据表明，与阿达木单抗相比，具有高IL-6的患者在沙瑞卢单抗情况下报告更好的改善；阿达木单抗治疗的作用在IL-6三分位中是稳定的，但沙瑞卢单抗的作用更高，尤其在高三分位组中。对PCS分数的影响主要由PF促成，与在高IL-6含量下的疼痛显著改善的先前报告一致(GossecL等人,《关节炎风湿病学》2018；70(增刊10))。

表4.

实例6.高血清白细胞介素-6与类风湿性关节炎的严重进展和与甲氨蝶呤或阿达木单抗相比，对沙瑞卢单抗的反应增加相关联

多种常规合成、生物和靶向合成疾病改善抗风湿药物(csDMARD/bDMARD/tsDMARD)可以用于在类风湿性关节炎(RA)患者中降低疾病活性、抑制关节损伤进展和预防功能障碍(辛格JA等人,(2016)《关节炎风湿病学》68(1):1-26；Smolen JS等人,(2017)《风湿病年鉴》76(6):960-77)。然而，估计多达40％将不会对治疗起反应且仅30％将实现持续缓解(Chaves Chaparro LM等人,(2011)《临床风湿病学(Reumatologia clinica.)》27(2):141-4；Ajeganova S和Huizinga T.(2017)《肌肉骨骼疾病的治疗进展(Ther AdvMusculoskelet Dis.)》9(10):249-62；de Punder YM等人,(2012)《风湿病学(Rheumatology)》(Oxford)51(9):1610-7)。

治疗算法推荐csDMARD，如甲氨蝶呤(MTX)，接着对疾病活性控制不充分的患者起始bDMARD/tsDMARD(Singh JA等人,(2016)《关节炎风湿病学》68(1):1-26；Smolen JS等人,(2017)《风湿病年鉴》76(6):960-77)。bDMARD的选择通常由患者访问、医生经验/偏好或高风险共病的考虑因素来确定(Jin Y等人,(2017)《关节炎研究与治疗(Arthritis ResTher.)》19(1):159)。

如果在治疗之前可以使用诊断学来帮助鉴别最有可能受益于具体疗法的患者，那么可以优化治疗决策。然而，当前不存在经验证的治疗反应的预示性标记物。尽管已经在随机对照试验和现实世界群组中评估生物标记物，但仍难以实现在疗法起始之前预示结果的能力(Fleischmann R等人,(2016)《关节炎风湿病学》68(9):2083-9)。举例来说，在风湿病学实践中常规地测量C-反应蛋白(CRP)，其通常与疾病活性相关且可能在发作期间升高。然而，当前在选择生物疗法时不使用CRP，因为针对特异性RA治疗的反应的预示价值不足(OrrCK等人,(2018)《医学前沿(Frontiers in medicine.)》5:185)。

RA患者在血清和滑液中具有升高的白细胞介素6(IL-6)含量(Park YJ等人,(2016)《科学报告》6:35242；Robak T等人,(1998)《炎症介质》7(5):347-53)。IL-6引发炎症且有助于关节损坏，与关节外表现的发展相关且与RA中的疾病活性相关(Robak T等人,(1998)《炎症介质》7(5):347-53；Choy E.(2012)《风湿病学》(Oxford)51增刊5:v3-11；Dayer JM和Choy E.(2010)《风湿病学》(Oxford)49(1):15-24)。尽管IL-6在RA中具有重要作用，但关于血清IL-6含量预示治疗反应的潜力的数据有限且缺乏决定性(Wang J等人,(2013)《英国医学杂志》3(8):e003199)。

两种特异性靶向IL-6信号传导路径的单克隆抗体(沙瑞卢单抗和托西利单抗)被批准用于治疗RA患者(Genentech.

先前已描述NCT01061736和NCT02332590研究的细节(图13)(Burmester GR等人,(2017)《风湿病年鉴》76(5):840-7；Genovese MC等人,(2015)《关节炎风湿病学》67(6):1424-37)。

简单来说，在NCT01061736中，患有中等至严重RA且对MTX反应不充分(MTX-IR)的患者每2周一次(q2w)随机接受150mg沙瑞卢单抗(n＝400)、200mg沙瑞卢单抗(n＝399)或安慰剂(n＝398)以及每周一次MTX持续52周。在NCT02332590中，对MTX不耐受或MTX-IR的中等至严重RA患者随机接受使用200mg沙瑞卢单抗q2w(n＝184)或40mg阿达木单抗q2w(n＝185)的单药疗法持续24周。

两项试验是根据赫尔辛基声明(Declaration of Helsinki)进行，由合适的伦理委员会/机构审查委员会批准且每名患者提供书面知情同意书。

在NCT01061736中，在基线处以及基线后第24和52周时在意向治疗(ITT)群体中测量血清IL-6和CRP含量。在NCT02332590中，血清IL-6的测量不是预定程序，因此，对来自随机化患者的样品进行分析，所述患者签署且随后未撤回关于未来样品使用的知情同意书且在基线处抽取至少一种可评估的血清样品。此群组称为生物标记物群体且由NCT02332590中的ITT群体中的307/369名患者和NCT01061736中的ITT群体中的1194/1197名患者组成(基线处的IL-6或CRP)。其它连续和类别生物标记物变量，其中患者根据基线IL-6或CRP含量分组成三分位(高、中等或低；表5)。还在两项研究中评估其它生物标记物(Boyapati A等人,(2016)《关节炎研究与治疗》18(1):225；Gabay CB等人,《A.沙瑞卢单抗和阿达木单抗对骨骼再吸收和心血管风险的循环生物标记物的不同作用以及临床和患者报告结果的预测(A.Differential effects of sarilumab and adalimumab on circulating biomarkersof bone resorption and cardiovascular risk,and predictions of clinical andpatient-reported outcomes)》,准备中)。

在Covance Central Labs(Indianapolis,IN,USA)使用经验证的酶联结免疫吸附分析法(Quantikine，R&D Systems,Minneapolis,MN,USA)测量血清IL-6含量；组内分析精度是≤9.1％变异系数(CV)；组间分析精度是≤12％CV；可报告范围是3.1-153，600pg/mL。由实验室鉴别的IL-6的正常值是<12.5pg/mL(Fraunberger P等人,(1998)《临床化学实验医学》36:797-801)且使用此值作为这些分析的正常值的定义。对于两项研究，在早晨收集约90％的血清样品。

在Covance(Indianapolis,IN,USA)使用高敏感性CRP(Siemens,Erlangen,Germany)分析法测量CRP；组内分析精度是<3％；组间分析精度是<5.4％；健康对照者的参考范围是≤2.87mg/L。包涵准则指定研究项目所需的最小CRP值(对于NCT01061736，>6mg/L；对于NCT02332590，≥8mg/L或红细胞沉降率(ESR)≥28mm/h，在筛检与随机化之间评估)。

使用连续和类别生物标记物变量进行相关性分析，其中患者根据基线IL-6或CRP含量分组成三分位(高、中等或低；表5)。用等于定量下限(LLOQ)的一半的值置换低于LLOQ的值以保留这些值以用于分析。

表5.基线处三分位中的IL-6和CRP含量的范围

CRP，C-反应蛋白；IL-6，白细胞介素-6。

以使用自基线的变化的连续终点形式、以使用自基线的变化的最小临床重要差异阈值的二元终点形式或使用临床阈值(如低疾病活性(LDA)或缓解)来评估功效。评估主要终点、次要终点的子集和探索性终点。

实现根据美国风湿病学会准则(ACR20/50/70)的≥20/50/70％改善、临床疾病活性指数(CDAI)缓解(≤2.8)、CDAI-LDA(≤10)、28关节中的疾病活性分数(DAS28)-CRP或-ESR缓解(≤2.6)、DAS28-CRP或-ESR LDA(≤3.2)和健康评估调查表-功能障碍指数(HAQ-DI)(改善≥0.22或≥0.30和自基线的变化；对于NCT01061736，在第16周时，对于NCT02332590，在第24周时)的患者的比例。由于患者数目较少，NCT01061736和NCT02332590中分别未评估DAS28-ESR和CDAI-LDA。在两项中在第24周时和在NCT01061736中在第52周时评估的其它PRO终点包括患者整体评估视觉模拟量表(VAS)和疼痛VAS中自基线的连续变化。NCT01061736的共同主要终点是ACR20、改良的夏普总得分和HAQ-DI；次要终点包括ACR70、DAS28-CRP和CDAI。NCT02332590的主要终点是DAS28-ESR；次要终点包括DAS28-ESR缓解、HAQ-DI和ACR20/50/70。

概括每项研究的由IL-6三分位获得的基线疾病特征且使用克鲁斯卡尔-沃利斯测试进行比较。对于所有终点，基线定义为在研究药物的第一次给药之前的最后一个值。在所有分析中，根据所接受的治疗来分析患者。

使用逻辑回归来测试二元功效结果的血清IL-6含量的预示价值，其中治疗、研究随机化分级因子(对于NCT01061736，研究和先前生物制剂使用的区域)、基线IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应；跨越高和低IL-6三分位，使用相互作用p值进行此评估。接着，在每个IL-6三分位中，在每个沙瑞卢单抗与比较物组之间单独地进行功效终点的成对比较，且获得比值比(OR)和相应的95％置信区间(CI)的曼特尔-汉塞尔评估值(由随机化因子分级)。类似计算每个治疗组内的IL-6三分位之间的成对比较。对于连续终点，进行协方差分析，其中治疗、研究随机化分级因子、基线值、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应。对于每个IL-6三分位，单独地进行沙瑞卢单抗与比较物组之间的功效终点的成对比较，且获得最小二乘(LS)均值和相应的95％CI。

使用协方差分析来测试血清IL-6含量对PRO中的自基线的变化的预示价值，所述协方差分析使用与关于功效结果所描述相同的固定效应。

使用基线IL-6作为连续量度进行类似回归分析。

因为所有预示性分析都是事后的，所以所有p值应被视为标称。

描述性分析每个IL-6三分位中的治疗期间出现的不良事件(AE)的发生率。

使用9.2或更高版本的SAS进行所有分析。

在NCT01061736 ITT群体中的1193/1197名患者和NCT02332590 ITT群体中的300/369名患者中在基线处测量血清IL-6(表6)。在两项研究中，低基线IL-6三分位中的所有患者都具有正常IL-6(<12.5pg/mL)。在高基线IL-6三分位中，NCT01061736中的85％的患者和NCT02332590中的所有患者的IL-6含量≥3×正常值上限(ULN)。三分位中的IL-6的分布在两项研究中是恒定的(表5)。

鉴于所报告的IL-6与CRP之间的中等至高相关性(斯皮尔曼系数在NCT02332590中是0.71且在NCT01061736中是0.58)，与低IL-6三分位患者相比，高IL-6三分位患者中的CRP显著升高。与低IL-6三分位中的患者相比，高IL-6三分位中的患者在两项研究中的基线处具有明显更大的疾病活性和明显更多的关节损伤(表6)。与低IL-6三分位相比，高IL-6三分位中的健康评估调查表功能障碍指数(HAQ-DI)和患者整体评估也显著升高(表6)。

表6.根据基线IL-6三分位的基线疾病活性

*p<0.05(克鲁斯卡尔-沃利斯测试)。

CDAI，临床疾病活性指数；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节中的疾病活性分数；ESR，红细胞沉降率；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；mTSS，改良的夏普总得分；SD，标准差；SJC，肿胀关节计数；TJC，触痛关节计数。

在先前工作中，在ITT群体中，与150mg和200mg沙瑞卢单抗+MTX治疗组中的患者相比，接受安慰剂+MTX的患者明显更多的放射学进展，如在第52周时通过mTSS评估(GenoveseMC等人,(2015)《关节炎风湿病学》Arthritis Rheumatol.67(6):1424-37)。

与低IL-6三分位中的患者相比，高IL-6三分位中的安慰剂+MTX患者在第24和52周时发生明显更多的关节损伤(平均值(标准差(SD))mTSS进展：2.00[4.78]对比0.54[3.12]，第24周，4.67[9.80]对比1.51[5.25]，第52周；进展的OR[95％CI]，高对比低：2.3[1.4，3.8]，第24周，3.3[1.9，5.6]，第52周；标称p<0.05)(图14A-14C)。观察到侵蚀分数和关节空间变窄(JSN)的增加。用200mg沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者发生的关节损伤最少，其中低和中等IL-6三分位中的患者在52周期间经历最少的关节损伤至无关节损伤。然而，在高IL-6三分位中，200mg沙瑞卢单抗+MTX患者具有关节损伤进展的可能性比安慰剂+MTX患者低约三倍(图14A-14C和表7)。在第52周，150mg沙瑞卢单抗+MTX对比安慰剂对关节损伤进展的作用在IL-6三分位之间无明显差异：低IL-6OR[95％CI]：0.8[0.5，1.4]和高IL-6OR[95％CI]：0.5[0.3，0.8]。

在HAQ-DI改善、美国风湿病学会反应准则中的≥70％改善(ACR70)和临床疾病活性指数(CDAI)缓解方面，与低IL-6三分位相比，用200mg沙瑞卢单抗+MTX进行的治疗在高IL-6三分位中的患者中引起数值上更大的疾病改善。在第52周，与用200mg沙瑞卢单抗+MTX治疗的具有低IL-6的患者相比，具有高IL-6的患者中实现ACR20、ACR50和使用CRP的28关节的疾病活性分数(DAS28-CRP)缓解的患者比例也在数值上更高。相比之下，与低IL-6三分位相比，高IL-6三分位中的安慰剂+MTX反应者较少，尤其对于ACR70、CDAI缓解和DAS28-CRP缓解(图15A和15B)。

相互作用测试表明与低IL-6三分位相比，在高低IL-6三分位中，在第52周时的对沙瑞卢单抗+MTX对比安慰剂+MTX的二元反应的差异更大(表7)。在第52周，测试对于所有临床和关节损伤终点(ACR20/50/70、DAS28-CRP缓解、CDAI缓解和HAQ-DI)都是显著的，但对JSN不显著(数据未展示)。与低IL-6三分位相比，在高IL-6三分位中观察到对沙瑞卢单抗+MTX对比安慰剂+MTX的反应的更高的OR。在存在和不存在急性期反应物的情况下，200mg沙瑞卢单抗+MTX患者实现视为终点的缓解(分别是DAS28-CRP和CDAI缓解)的可能性比安慰剂+MTX患者高约40倍。与安慰剂+MTX患者相比，高IL-6三分位中的用150mg沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者还明显更可能实现CDAI和DAS28-CRP缓解(OR[95％CI]分别是40.3[4.0，405.7]和42.6[8.7，208.7])。

为了研究对不同IL-6反应有影响的疾病活性组分，在52周治疗期内通过IL-6三分位评估触痛和肿胀关节计数、DAS28-CRP和CDAI的连续变化。尽管与安慰剂+MTX相比，所有IL-6三分位中的使用沙瑞卢单抗+MTX的患者具有更大的疾病活性降低，但在第52周，对于所有量度，与低IL-6三分位相比，在高IL-6三分位中观察到治疗组之间的最大差异(表8A)。对于所有终点，相互作用测试是显著的。还进行使用IL-6作为连续测量值的分析，且相互作用测试的结果极其类似(数据未展示)。

在整个ITT群体中，与安慰剂+MTX相比，沙瑞卢单抗治疗改善PRO(Strand V等人,(2016)《关节炎研究与治疗》18:198)。在通过IL-6三分位进行的分析中，对于HAQ-DI以及疼痛和患者整体视觉模拟量表(VAS)，在每个三分位中，与安慰剂+MTX相比，在用沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者中观察到更大的改善。对于HAQ-DI(具有显著的治疗与IL-6三分位相互作用)，与低三分位相比，高三分位中用沙瑞卢单抗+MTX治疗的患者与用安慰剂+MTX治疗的患者之间的差异的量值更大，但对于疼痛和患者整体VAS并非如此(表9；图16A-16C)。当将IL-6视为连续测量值时得到类似结论(数据未展示)。

表7.根据基线IL-6三分位的功效参数的比值比

*整个生物标记物群体，与患者在基线处是否具有IL-6值无关。

ACR20/50/70，根据美国风湿病学会准则的≥20/50/70％改善；CDAI，临床疾病活性指数；CI，置信区间；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；LDA，低疾病活性；mTSS，改良的夏普总得分；MTX，甲氨蝶呤；q2w，每2周一次。

表8A和8B.(A)MOBILITY和(B)MONARCH中，根据基线IL-6的功效参数的自基线的最小二乘(LS)均值变化

表8A.

在每个生物标记物三分位中，LS平均值是由对功效量度中自基线的变化进行线性回归而获得，其中基线功效值、治疗、研究随机化分级因子(先前生物制剂使用和区域)作为固定效应。

*对于高或中等对比低三分位组，IL-6三分位与治疗组相互作用p<0.05(线性回归，其中治疗、研究随机化分级因子[区域和先前生物制剂使用]、基线功效值、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应)。

**p<0.05对比安慰剂。

CDAI，临床疾病活性指数；CI，置信区间；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；LS，最小二乘；SJC，肿胀关节计数；TJC，触痛关节计数。

表8B.

在每个生物标记物三分位中，LS平均值是通过对功效量度中自基线的变化进行线性回归而获得，其中基线功效值、治疗、区域作为固定效应。

*对于高或中等对比低三分位组，IL-6三分位与治疗组相互作用p<0.05(线性回归，其中治疗、研究随机化分级因子[区域]、基线功效值、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应)。

**p<0.05对比阿达木单抗。

CDAI，临床疾病活性指数；CI，置信区间；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；LS，最小二乘；SJC，肿胀关节计数；TJC，触痛关节计数。

表9.根据基线IL-6三分位的PRO的变化

*使用线性回归的标称相互作用p<0.05(高对比低)，其中治疗、研究随机化分级因子(对于NCT01061736，研究和先前生物制剂使用的区域)、基线PRO值、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应。

CI，置信区间；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素6；MTX，甲氨蝶呤；PRO，患者报告结果；q2w，每2周一次；VAS，视觉模拟量表。

在整个ITT群体中，沙瑞卢单抗功效明显大于阿达木单抗(Burmester GR等人,(2017)《类风湿病年鉴》76(5):840-7)。在除CDAI LDA以外的所有终点处，与具有低基线IL-6的患者相比，具有高基线IL-6的用沙瑞卢单抗治疗的患者具有数值上更大的反应(图17A和17B)。对于除HAQ-DI以外的大部分终点，与具有低IL-6的患者相比，具有高IL-6含量的用阿达木单抗治疗的患者在第24周具有较低反应率。

相互作用测试表明，响应于沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的ACR20/50/70、使用红细胞沉降率的DAS28(DAS28-ESR)和DAS28-CRP缓解以及HAQ-DI改善中的最大差异是在高对比低IL-6三分位中。高IL-6三分位的这些差异引起高OR，以在多个临床参数中实现反应(表7)。在高IL-6三分位中，用沙瑞卢单抗治疗的患者实现ACR70的可能性比用阿达木单抗治疗的患者高10倍(表7)。此外，在高IL-6三分位中，在沙瑞卢单抗对比阿达木单抗治疗的患者中观察到更大的疾病活性降低(DAS28-ESR和DAS-CRP缓解)(表7)。在整个ITT群体中，与阿达木单抗相比，沙瑞卢单抗治疗改善多个PRO(Strand V等人,(2018)《关节炎研究与治疗》20:129)。针对24周治疗期内的持续变化的相互作用测试表明，与低IL-6三分位相比，沙瑞卢单抗对DAS28-CRP和PRO的治疗作用还在高IL-6三分位中更大(表8B和9)。尽管对疾病活性和PRO的作用似乎由高IL-6值促成，但当将IL-6视为连续量度时，得出类似结论(数据未展示)。

在跨越多个终点(包括ACR20、ACR70和DAS28-CRP LDA)的研究之间，具有高基线IL-6的患者中沙瑞卢单抗与比较物(安慰剂+MTX或阿达木单抗)之间的功效差异是恒定的(表10)。

与IL-6类似地分析CRP的预示性。在两项研究中，与基线CRP相比，基线IL-6是更好的结果预测因子(表11)，具有更多终点的显著相互作用p值(表11)，包括不具有急性期反应物测量结果的终点，如CDAI缓解(NCT01061736)和HAQ-DI(两项研究)。

在每项研究中，低、中等和高IL-6三分位中的患者的安全性概况类似(表12)，且在沙瑞卢单抗情况下的各个AE的发生率与IL-6阻断的安全性概况一致。在每个治疗组中的IL-6三分位中，感染和中性粒细胞减少症的发生率类似(表12)。沙瑞卢单抗对比阿达木单抗，高IL-6三分位中的患者的感染率类似(34.8％对比31.5％)。

表10.高IL-6三分位中的研究之间的所观察到的反应率的比较

*200mg沙瑞卢单抗q2w+MTX对比安慰剂+MTX

ACR20/50/70，根据美国风湿病学会准则患者实现≥20/50/70％改善；CDAI，临床疾病活性指数；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节的疾病活性分数；ESR，红细胞沉降率；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；LDA，低疾病活性。

表11.根据生物标记物的比值比的比较：高IL-6含量对比高CRP含量

*对于(高对比低)三分位IL-6/CRP与治疗相互作用，标称p<0.05(逻辑回归，其中治疗、NCT01061736和NCT02332590的研究随机化分级因子-区域、NCT01061736-基线IL-6/CRP三分位的先前生物制剂使用和基线处的IL-6/CRP三分位与治疗相互作用作为固定效应)。

ACR20/50/70，根据美国风湿病学会准则患者实现≥20/50/70％改善；CDAI，临床疾病活性指数；CI，置信区间；CRP，C-反应蛋白；DAS28，28关节中的疾病活性分数；ESR，红细胞沉降率；HAQ-DI，健康评估调查表-功能障碍指数；IL-6，白细胞介素-6；LDA，低疾病活性；MTX，甲氨蝶呤。

表12.根据基线IL-6三分位的在治疗期间出现的AE的概述

在两项试验中，每2周一次给予沙瑞卢单抗剂量。在NCT02332590中，每2周一次给予阿达木单抗。在NCT01061736中，所有患者接受背景甲氨蝶呤。

*MedDRA系统器官类别。

AE，不良事件；IL-6，白细胞介素-6；MedDRA，监管活动医学词典(MedicalDictionary for Regulatory Activities)(16.0版本用于NCT01061736且18.1版本用于NCT02332590)；MTX，甲氨蝶呤；SAE，严重不良事件；TEAE，治疗期间出现的不良事件。

1493名患有RA的MTX不耐受/IR患者的此事后分析表明，与正常IL-6范围内的患者相比，具有最高基线IL-6含量的患者在基线处具有适当增加的疾病活性，但具有明显更多的基线关节损伤。

与安慰剂+MTX或阿达木单抗相比，具有高IL-6含量的患者对沙瑞卢单抗具有更大的反应。在跨越多个终点的研究之间，具有高基线IL-6的RA患者中的沙瑞卢单抗与比较物(安慰剂+MTX或阿达木单抗)之间的功效差异是恒定的。应注意，大OR是由接受比较物的具有高IL-6含量的患者中低反应水平促成的。与沙瑞卢单抗相比，具有高IL-6含量的患者更可能实现ACR反应、DAS28-CRP或CDAI缓解和HAQ-DI改善，且与阿达木单抗相比更可能实现DAS28-ESR或DAS28-CRP缓解和ACR反应。

用托西利单抗治疗的RA患者中的循环IL-6浓度的研究报告了有冲突的结果：一些研究发现具有低IL-6的患者中的对治疗的反应得到改善(Nishina N KY等人,(2017)《关节炎风湿病学》69(S10)；Shimamoto K等人,(2013)《风湿病学杂志》40(7):1074-81)，而其它研究发现高IL-6患者是更好的反应者(Wang J等人,(2013)《英国医学杂志》3(8):e003199；Diaz-Torne C等人，(2018)《关节炎与风湿病论文集》47(6):757-64；Uno K等人,(2015)《科学公共图书馆综合卷》10(7):e0132055)。由Wang等人(《英国医学杂志》(2013)3(8):e003199)进行的综合研究评估对于基线IL-6的每三倍增加，托西利单抗对DAS28-ESR中的变化的影响。此分析并未直接比较具有最高IL-6含量的患者与具有最低IL-6含量的患者。尚不明确为何基线IL-6不预示DAS28-ESR中的显著变化；一种可能是所述分析组合具有不同功效概况的两种剂量的托西利单抗(4和8mg/kg)。对于本文中呈现的分析，使用三分位来比较具有正常IL-6含量的患者(低三分位)与具有基线IL-6含量>3×ULN的患者(高三分位)中的功效。当前不存在可以从临床试验或现实世界实践获得的既定IL-6阈值。

本文中呈现的数据表明，高而非低基线IL-6含量对于区分对沙瑞卢单抗与比较物的反应具有预示价值。在两项研究中，基线IL-6可以比基线CRP更好地预示结果，包括放射学疾病进展和不具有急性期反应物测量结果的终点，如CDAI缓解和HAQ-DI。这是值得注意的，因为尽管增加的CRP含量是两项研究中的包涵准则，但单独的CRP并不区分快速与缓慢疾病进展率。

实例7.在对甲氨蝶呤反应不充分的类风湿性关节炎患者中，高基线血清IL-6预示患者报告结果的增加的沙瑞卢单抗治疗反应

IL-6是类风湿性关节炎(RA)的发病机制中的重要细胞因子且在RA患者的血清和滑液中升高。然而，尚未在评估IL-6阻断的临床试验中研究基线IL-6含量对患者报告结果(PRO)的影响。在MOBILITY随机化对照试验(NCT01061736)中，在针对MTX的不充分反应者(IR)中，与单独的MTX相比，沙瑞卢单抗(一种靶向IL-6受体α的人类单克隆抗体)加MTX可以显著改善临床和患者报告结果。此事后分析评估在沙瑞卢单抗+MTX对比MTX的情况下，基线IL-6含量是否可以预示PRO中的更大的改善。

患有中等至严重活性RA的意向性治疗群体中的1197名患者中的1193名接受MTX+安慰剂或沙瑞卢单抗(150mg或200mg，皮下，每2周一次)+MTX，其中包括基线IL-6值。通过免疫分析法(Quantikine IL-6)来测量血清IL-6。根据基线IL-6含量将患者分组成三分位(高、中等和低，参见表13)。在基线处和治疗后(第24和52周[W])测量PRO：疼痛视觉模拟分数(VAS)、SF-36生理(PCS)和精神组件分数(MCS)、FACIT-疲劳(FACIT-F)和睡眠VAS。对PRO中的自基线的变化进行线性回归，其中IL-6三分位、治疗、先前生物制剂使用和作为分级因子的区域以及基线IL-6三分位与治疗相互作用(使用安慰剂和低IL-6三分位作为参考)作为固定效应，以评估IL-6含量的预示性。使用安慰剂和低三分位作为参考，提供每个沙瑞卢单抗组的相互作用的P值。还在每个三分位中进行治疗组之间的PRO改善的成对比较；计算与安慰剂相比的最小二乘均值的差异和95％置信区间。

在基线处，与具有较低IL-6含量的患者相比，高IL-6三分位中的患者具有更大的疾病活性、更多的放射学结构性损伤、升高的CRP含量水平和更差的PRO(疼痛VAS、SF36-PCS和睡眠VAS；数据未展示)(P<0.05)且与安慰剂相比，通常在沙瑞卢单抗治疗情况下报告更大的PRO改善(表)。高与低三分位之间的显著差异(相互作用P值<0.005)在以下中是显而易见的：疼痛VAS(W52)和SF-36PCS(W24和W52)(在200mg情况下)；SF-36MCS(在150mg和200mg情况下)(W52)和FACIT-F分数(在150mg和200mg情况下)(W24和W52)。在IL-6组中，治疗期间出现的不良事件的发生率是类似的。

在MTX-IR RA患者中，在沙瑞卢单抗治疗对比安慰剂情况下，与低含量相比，高基线IL-6含量预示更好的PRO改善。这些结果支持先前分析，其证实在临床和放射学终点处，与不存在IL-6升高的患者相比，具有升高的基线IL-6含量的患者报告更大的对沙瑞卢单抗的反应(与MTX或阿达木单抗相比)。

表13.在患有RA的MTX-IR患者中，在沙瑞卢单抗对比安慰剂情况下，基线处的IL-6对平均PRO改善的差异的影响

注意：*和**表示在治疗组与安慰剂组之间，高或中等IL6组与低IL6组之间的在PRO改善差异方面的显著差异(相互作用P值<0.05和P<0.01，使用安慰剂和低IL6作为参考)。在每个IL-6组内计算LS平均差异和95％置信区间。在各基团中以中值和范围形式报告低、中等或高IL-6含量。

实例8.类风湿性关节炎和糖尿病患者中沙瑞卢单抗对糖基化血红蛋白的作用

沙瑞卢单抗，一种阻断IL-6Rα的人类mAb，被批准用于患有中度至重度活性RA的成年患者。2型糖尿病是RA患者中的常见共病且升高的IL-6可能是风险因子。此事后分析研究沙瑞卢单抗对糖基化血红蛋白(HbA1c)和空腹葡萄糖的作用。

TARGET(NCT01709578)是在TNFi反应不充分/不耐受(IR/INT)患者中进行的150/200mg沙瑞卢单抗q2w对比安慰剂(全部+csDMARD)的24周试验；78/546名(14.3％)患者患有糖尿病(基线空腹葡萄糖≥7mmol/L或基线HbA1c≥6.5％)。MONARCH(NCT02332590)是在MTX-IR/INT，未接受bDMARD治疗的患者中进行的200mg沙瑞卢单抗q2w对比40mg阿达木单抗q2w的24周单药疗法试验；28/369名(7.6％)患者患有糖尿病。

在第24周，在患有RA和糖尿病的患者中，在组合研究中，自基线的最小二乘均值(LSM)变化在HbA1c中是-0.33％/-0.6％(150/200mg沙瑞卢单抗q2w)对比+0.18％(安慰剂)，且在200mg沙瑞卢单抗q2w对比40mg阿达木单抗q2w单药疗法情况下是-0.43％对比-0.02。HbA1c中的变化与皮质类固醇使用之间的不存在相互作用，HbA1c中的变化也与CRP、DAS28-CRP或血红蛋白中的变化无关。与基线IL-6≤37.5pg/mL的患者相比，基线IL-6>37.5pg/mL(>3×ULN)的用沙瑞卢单抗治疗的患者具有更大的HbA1c降低(LSM变化，-0.27对比-0.11)。在糖尿病性对比非糖尿病性RA患者中，沙瑞卢单抗安全性概况是类似的。

与阿达木单抗或安慰剂相比，用沙瑞卢单抗治疗的患有RA和糖尿病的患者具有更大的HbA1c改善。在单药疗法情况下，沙瑞卢单抗与阿达木单抗之间的差异在具有较高基线IL-6含量的患者中更显著。

实例9.与阿达木单抗相比，在沙瑞卢单抗情况下，类风湿性关节炎患者中的高白细胞介素-6(IL-6)含量与患者报告结果的更大的改善相关联

细胞因子(包括白细胞介素-6(IL-6))含量增加可以反映炎症(Burska A等人,《炎症介质》2014；2014:545493)且与类风湿性关节炎(RA)患者中的疾病活性和潜在治疗反应相关联(Fabre S等人,《临床实验免疫学(Clin Exp Immunol.)》2009；155:395-402)。

已表明IL-6与RA中的疲劳、疼痛和抑郁症相关(Fabre S等人,《临床实验免疫学》2009；155:395-402)，但尚未研究与健康相关生活质量(HRQoL)的正式关联性。

沙瑞卢单抗，一种针对IL-6受体拮抗剂的完全人类单克隆抗体，被批准用于治疗中度至重度活性RA。

3期MONARCH随机化对照试验(NCT01061736)在由于不耐受或反应不充分而不应继续进行甲氨蝶呤治疗的RA患者中比较每2周一次(Q2W)皮下(SC)200mg沙瑞卢单抗单药疗法对比SC 40mg阿达木单抗单药疗法Q2W的功效和安全性。与阿达木单抗相比，在沙瑞卢单抗情况下实现RA的临床症状和生理功能中的更大的疾病活性降低和改善(Burmester GR等人,《风湿病年鉴》2017；76:840-847)。此外，与阿达木单抗单药疗法相比，沙瑞卢单抗单药疗法在多个HRQoL终点处引起更大的改善(Strand V等人,《关节炎研究与治疗》2018；20:129)。

鉴于存在许多被认可的阻断IL-6信号传导的RA治疗剂，确保对IL-6含量与HRQoL终点之间的关联性的更好的理解以评估IL-6作为用于指导RA临床决策制定的生物标记物。

通过事后分析来评估在MONARCH中，在沙瑞卢单抗对比阿达木单抗情况下，基线IL-6含量有差别地预示HRQoL终点的改善的潜力。

在同意进行生物标记物分析的意向治疗(ITT)群体中的300/369名患者中，在基线处使用经验证的ELISA来测量血清IL-6含量。

基于IL-6含量将患者分类成三分位(高、中等和低)。

针对以下HRQoL终点，获得每个IL-6三分位的基线和在第24周时自基线的变化(CFB)：

简短形式-36(SF-36)生理和精神组件概述分数(PCS，MCS)；

SF-36部分：生理功能(PF)、生理作用(RP)、身体疼痛(BP)、一般健康状况(GH)、活力(VT)、社交功能(SF)、角色情感(RE)、精神健康(MH)；

慢性疾病疗法的功能性评估(FACIT)-疲劳；和

晨起关节僵硬持续时间视觉模拟评分(VAS)。

对于HRQoL终点中的CFB使用线性固定效应模型来测试IL-6含量预示HRQoL改善的能力；其中治疗、研究随机化分级因子(区域)、基线PRO、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用项目定义为固定效应变量。基线处的IL-6三分位与治疗相互作用项目分别特定地评估与低IL-6三分位组相比，在高或中等IL-6三分位组中用沙瑞卢单抗对比阿达木单抗治疗的患者的增加的治疗作用(即，是否存在明显更高的PRO(患者报告结果)分数变化)。使用低三分位作为参考来计算相互作用项目的P值。

为了评估对最小临床重要差异(MCID)的反应率，使用治疗、研究随机化分级因子、基线处的IL-6三分位和基线处的IL-6三分位与治疗相互作用作为固定效应，对反应(患者内MCID)进行逻辑回归。反应者定义为在第24周时报告改善≥MCID的患者：2.5(PCS和MCS)、4.0(FACIT)、10.0(晨起关节僵硬持续时间)。在每个IL-6三分位单独地进行成对比较，且获得比值比(OR)的曼特尔-汉塞尔评估值(由随机化因子分级)和95％CI。

结果

与具有中等或低IL-6含量的患者相比，具有高基线IL-6含量的患者在SF-36MCS、SF、RE、RP和BP以及晨起关节僵硬持续时间方面具有明显更差的分数(克鲁斯卡尔-沃利斯测试，p<0.05)(数据未展示)。

比较高对比低IL-6三分位中的PRO改善的差异的相互作用p值对于SF-36PCS、PF部分和晨起关节僵硬持续时间是显著的，表明对于具有高IL-6含量的患者，其由沙瑞卢单抗治疗对比阿达木单抗实现的HRQoL终点的改善在以下方面明显高于具有低IL-6含量的患者：

SF-36PCS(差异的LSM：5.57，95％CI[2.85，8.28]对比0.87[-1.91，3.66])(图18A)；和

晨起关节僵硬持续时间(-19.93[-30.30，-9.56]对比1.21[-8.17，10.60])(图18B)。

尽管相互作用p值不显著，但在高IL-6三分位而非低或中等IL-6三分位内，在RP、BP、VT和SF方面存在沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的显著差异(p<0.05)(图19)。在高IL-6三分位内，还存在仅针对FACIT-疲劳的沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的显著差异(p<0.05)：(4.86[1.06，8.65]对比1.21[-2.59，5.02])(图18C)。

还观察到仅针对PCS MCID反应的显著相互作用，其中高IL-6中的比值比(OR)＝(6.31[2.37，16.81])对比低IL-6(0.97[0.43，2.16])，表明对于具有高IL6含量的患者，其在沙瑞卢单抗对比阿达木单抗情况下实现PCS中的MCID的比值明显高于具有低IL-6含量的患者(数据未展示)。

IL-6生物标记物与HRQoL终点的关联性的评估表明，与具有中等或低IL-6含量的患者相比，具有高IL-6含量的RA患者在基线处报告更差的HRQoL。

在PCS、PF部分和晨起关节僵硬持续时间方面，与低IL-6患者相比，在高IL-6患者中，沙瑞卢单抗对比阿达木单抗的治疗作用的差异在统计学上更高。

对于PCS，通过三分位之间的对MCID的反应率的分析来证实所述结果。

通篇本申请案中引用的所有参考文献、专利案、申请中的专利申请案和已公开的专利案的内容以引用的方式明确并入本文中。

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