新晶体型的依度沙班及其制备方法

技术领域

当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物存在结晶性非常差，被水分抑制稳定性，固体色呈米黄色，并且在制剂时，难以进行压片的问题。因此，本发明涉及克服作为依度沙班对甲苯磺酸一水合物的问题的结晶性、吸湿性及制剂的简易性的球状的依度沙班游离碱新晶体型及其制备方法。

背景技术

依度沙班(Edoxaban)为韩国授权专利公报第10-0863113号及第10-1708528号中所记载的N-(5-氯吡啶-2-基)-N-((1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)羰基]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基环己基)乙二酰胺，其由以下结构式(化学式1)表示。

化学式1

依度沙班为呈现激活凝血X因子(FXa)的抑制作用，并对预防和/或治疗血栓性疾病有用的化合物。其在韩国授权专利公报第10-1424843号及第10-1708528号中揭示为依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体型，其为以里先安(Lixiana)的商品名在市场上销售的片剂产品的主要成分。

在韩国授权专利公报第10-1424842号的依度沙班医药组合物专利中公开盐酸盐及对甲苯磺酸一水合物等。

在韩国授权专利公报第10-1708528号中公开依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体型1型和2型相关内容，当通过一般的结晶化方法进行制备时，再现性地获取晶体型1型和2型时存在问题，通过蒸汽吸附法和使用二噁烷及二甲基亚砜之类的一般的溶剂和其他溶剂的非常复杂的方法来获取晶体型。

并且，据报告，即使使用根据韩国授权专利公报第10-1708528号的方法进行结晶化，依度沙班对甲苯磺酸一水合物晶体型的结晶性也非常差，基于吸湿的稳定性弱。

并且，目前报告的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的固体为呈米黄色的固体，据报告，当在剂型过程中进行压片时，因高的粘结性和静电力而难以规定地进行压片，且粒子的流动性也低，目前急需努力改善这种问题。

在中国公开专利公报CN105753888A中揭示依度沙班游离碱的合成制法，在中国公开专利公报CN107663213A中揭示依度沙班游离碱三水合物晶体型。但是，在中国公开专利公报CN107663213A中未揭示根据可判断晶体型的粉末X射线衍射(PXRD)图案及温度差示扫描量热法(DSC)相关晶体型的分析结果。

因此，本发明人试图通过中国公开专利公报CN107663213A中揭示的实施例来制备依度沙班游离碱三水合物晶体型，却失败。确认到这是因为多晶体形态均混合而呈现，无法获取单晶体本身(图4)。

并且，当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物之类的酸加成盐与水分具有亲和性，因而存在对水分及相对湿度的稳定性的问题，从而抑制依度沙班的保管及储存过程中的稳定性。但是，当开发为这种依度沙班游离碱形态的晶体型时，因游离碱本身为中性分子故不与水分具有亲和性而可改善保管及储存过程中的稳定性。

但是，当前揭示的依度沙班盐及晶体型中不存在依度沙班游离碱无水晶体型，球状的晶体形状的依度沙班游离碱晶体型也不存在。

球状晶体粒子为通过球状结晶化以复杂的方法来制备的特别的晶体形状。该球状形态的晶体不仅提高作为制剂的简易性的粘结性、流动性、静电力，还在提高固体形态的稳定性方面起到重要的作用。因此，制备该球状晶体粒子的方法为需要非常高难度结晶化技术的方法，其方法非常复杂(Crystals 2019，9，53)。

因此，本发明人以新的无水晶体型确保依度沙班游离碱，以改善作为依度沙班酸加成盐的问题的结晶性、固体色、基于水分的稳定性制剂的简易性。

因此，本发明人公开既是热力学上稳定，吸湿性低，从而在常温条件下容易保管，呈现高的结晶性，固体色呈白色且容易压片的球状晶体粒子，又是在不制备酸加成盐的情况下也有利于剂型化的新的无水晶体型的依度沙班游离碱。

现有技术文献

专利文献

(专利文献1)韩国授权专利公报第10-0863113号

(专利文献2)韩国授权专利公报第10-1708528号

(专利文献3)韩国授权专利公报第10-1424843号

(专利文献4)中国公开专利公报CN105753888A

发明内容

技术问题

本发明人克服当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的低结晶性、复杂的结晶化方法、制剂的简易性、米黄色的固体色、保管及储存过程中的稳定性的问题，并开发具有作为容易剂型化的性质的优秀的粘结性、均匀性，静电力低，具有高的结晶性，呈白色的球状形态的依度沙班游离碱的新的无水晶体型。

解决问题的方案

根据本发明的一实例，本发明提供由以下化学式1表示的依度沙班游离碱新晶体型，其特征在于，具有粉末X射线衍射图案，在粉末X射线衍射(PXRD)分析中，在6.633±0.2、11.185±0.2、13.425±0.2、18.057±0.2、18.942±0.2、19.989±0.2、22.431±0.2、25.073±0.2及26.763±0.2中具有特征性峰值。

例如，本发明的依度沙班游离碱晶体型的一实例的粉末X射线衍射的强度及峰值位置可与下列[表1]相同。

[表1]

(依度沙班游离碱新晶体型的粉末X射线衍射的强度及峰值位置)

并且，本发明提供在使用密封风扇的温度差示扫描量热法(DSC)分析中升温速度为10℃/分钟时，在吸热起始温度为117.18℃±3℃及吸热温度为121.19℃±3℃、吸热起始温度为299.37℃±3℃、吸热温度为300.13℃±3℃下呈现吸热峰值的依度沙班游离碱的新晶体型。

并且，本发明提供在热重量(TGA)分析中无100℃之前的热重量减少的无晶体型的依度沙班游离碱。

本发明人试图要得到作为可克服作为以往的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的问题的低结晶性、基于水分的稳定性、制剂的简易性、固体色的新结晶性固体的依度沙班游离碱。

本发明人试图克服以往的依度沙班对甲苯磺酸一水合物所存在的缺点，并要得到纯度优秀、物理化学性质及稳定性优秀的依度沙班的新的结晶性游离碱。

其结果，本发明人开发可制备具有上述优点的依度沙班游离碱的新晶体型的方法及条件，并察明由此制备的依度沙班游离碱具有热力学上稳定且容易进行压片的球状晶体粒子，作为白色固体，其结晶性突出，从而可由其本身用作医药品的主要成分，并且，当制备其他盐原料时，适合用作中间体。

根据本发明的一实例，表示依度沙班游离碱新晶体型的粉末X射线衍射图案。

根据本发明的一实例，本发明的新晶体型依度沙班游离碱具有图2的温度差示扫描量热法(DSC)分析的热量曲线的特征。

根据本发明的一实例，本发明的新晶体型依度沙班游离碱呈现将无图3的热重量分析(TGA)的100℃之前的基于水分的重量减少作为特征的无水晶体型。

本发明为克服当前市场销售中的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的低结晶性、晶体色、保管及储存过程中的基于水分的稳定性、制剂的简易性差等问题的、球状晶体粒子形态的依度沙班游离碱的新晶体型，适合用作医药品主要成分。

根据本发明的另一实施方式，本发明提供包括如下步骤的晶体型依度沙班游离碱的制备方法。

步骤(a)，将依度沙班酸加成盐溶解或悬浊于二氯甲烷溶剂中，并加入碳酸钠或碳酸氢钠水溶液来调节pH之后，分离有机层；

步骤(b)，在上述步骤(a)的结果物中添加硫酸镁(MgSO

步骤(c)，对上述步骤(b)的结果物进行过滤之后，进行减压浓缩及干燥；

步骤(d)，在上述步骤(c)的结果物中添加水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、己烷，并通过剧烈的搅拌及选择性接种(seeding)获取晶体型依度沙班游离碱。

步骤(a)依度沙班酸加成盐处理

本发明包括如下步骤：将依度沙班酸加成盐溶解或悬浊于二氯甲烷溶剂及乙酸乙酯溶剂中，并加入碳酸钠或碳酸氢钠水溶液来调节pH之后，通过提取分离有机层来得到。

另一方面，加入依度沙班酸加成盐中的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液及二氯甲烷溶剂的处理顺序不受限制。

本发明中所利用的依度沙班酸加成盐包含依度沙班的多种酸加成盐，例如，可利用依度沙班对甲苯磺酸一水合物及依度沙班盐酸盐。

通过碳酸钠或碳酸氢钠水溶液的处理来调节pH是指建立9-10的条件。

步骤(b)-步骤(c)：通过重结晶化获得晶体型依度沙班游离碱

步骤(b)是指添加硫酸镁或硫酸钠作为吸湿剂，并进行搅拌来去除水分的过程。

步骤(c)是指优选地在5℃温度下对结果物进行过滤，并在50℃温度以下对结果物进行减压浓缩及干燥的步骤。

步骤(d)：通过重结晶化获得依度沙班游离碱的新晶体型

在上述步骤(c)的结果物或上述步骤(a)的起始物质中加入水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯及己烷等溶剂，并通过剧烈的搅拌及根据需求的选择性接种(seeding)来获取结晶性依度沙班游离碱。

水、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯及己烷等溶剂的比率可多样地进行制备，相对于1g的依度沙班游离碱，溶剂的使用量具体为10-50ml。

为了结晶化，有利的是，将依度沙班游离碱和溶剂进行剧烈搅拌，搅拌时间为1-8小时，更具体为1-4小时。

当搅拌时，可选择性地接种(seeding)本发明的依度沙班结晶性游离碱来提前晶体的析出时间。接种虽不是必要的，但对于搅拌几个小时也无法析出晶体型固体时有效。

发明的效果

本发明的效果如下。

本发明的依度沙班游离碱相比于依度沙班对甲苯磺酸一水合物可将随着时间的变化的柔软物质的产生最小化，从而可在产品的保管过程中降低杂质生成量，提高制剂的稳定性。

并且，本发明的具有球状晶体粒子的依度沙班游离碱具有高的结晶性，晶体的颜色为白色，作为制剂的简易性的流动度、均匀性突出，且具有无静电力的物理化学上优秀的性质，因而可用作药学组合物的有用的主要成分。

并且，当制备依度沙班的其他盐形态的主要成分时，本发明的依度沙班游离碱可用作中间体。

附图说明

图1示出根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型的粉末X射线衍射图案。

图2示出根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型的温度差示扫描量热法(DSC)升温速度为10℃/分钟时分析的热量曲线。

图3示出根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型的热重量(TGA)结果。

图4为可表示试图根据中国专利公报CN107663213A的实施例来制备依度沙班游离碱三水合物，但无法用多晶体型制备一个单晶体的显微镜图像。

图5为表示根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体形状的光学显微镜图像，确认到本发明的依度沙班游离碱新晶体型为球状晶体粒子，并且，还确认到依度沙班对甲苯磺酸一水合物晶体的结晶性非常差，因而将其示出。

图6表示利用粒度分析仪(PSA)根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型和基于依度沙班对甲苯磺酸一水合物的粒子度的粒子的均匀性及分布度比较结果。

图7比较根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的粒子的形态，以表示本发明的依度沙班游离碱新晶体型为白色固体，而依度沙班对甲苯磺酸一水合物为米黄色固体。

图8比较根据本发明的实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的粉末照片来表示。可确认装入实际用作包装容器的聚乙二醇袋(PEGbag)来进行比较，依度沙班对甲苯磺酸一水合物发生静电而附着于聚乙二醇袋，因具有粘结性而成块，本发明的依度沙班游离碱新晶体型处于既没有静电，流动性又好的均质的状态。

具体实施方式

以下，通过实施例更详细说明本发明。这些实施例仅用于更具体说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。

[实施例1]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸氢钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的异丙醇之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的异丙醇洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型3.2g。

[实施例2]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的乙酸乙酯中，溶解。一边投入10％的碳酸氢钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的异丙醇之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的异丙醇洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.7g。

[实施例3]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的异丙醇之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的异丙醇洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.1g。

[实施例4]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的甲醇之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的甲醇洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.5g。

[实施例5]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的乙醇之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的乙醇洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.6g。

[实施例6]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的己烷之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的己烷洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.5g。

[实施例7]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的乙酸乙酯之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的乙酸乙酯洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.4g。

[实施例8]：依度沙班游离碱新晶体型的制备

在常温条件下，将5g的依度沙班对甲苯磺酸一水合物投入于100mL的二氯甲烷中，溶解。一边投入10％的碳酸钠水溶液来搅拌10分钟一边将pH调节为9-10左右之后，分离有机层。利用硫酸镁来去除有机层的水分之后，过滤，并在45℃温度下，减压浓缩。然后，投入50mL的丙酮之后，在常温条件下搅拌2小时之后，过滤(利用5mL的丙酮洗涤)来获取依度沙班游离碱新晶体型2.6g。

[比较实施例1]：根据韩国授权专利公报第10-1708528号制备依度沙班对甲苯磺酸一水合物

为了与依度沙班游离碱新晶体型进行比较评价，根据韩国授权专利公报第10-1708528号中所记载的实施例来制备依度沙班对甲苯磺酸一水合物。在制备过程中，晶体型1型和2型未被正常析出，而仅以混合的形态呈现，因而不特定制备的依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体型来进行比较评价。如图5所示，依度沙班对甲苯磺酸一水合物的结晶性呈现非常差。

[比较实施例2]：根据中国专利公报CN107663213A的实施例制备依度沙班对甲苯磺酸一水合物

为了与依度沙班游离碱新晶体型进行比较评价，试图根据中国公开专利公报CN107663213A中所记载的实施例来制备依度沙班游离碱三水合物，但如图4所示，析出多晶体型的晶体，而无法制备单晶体。因此，无法与本发明的依度沙班游离碱新晶体型和中国公开专利公报CN107663213A的依度沙班游离碱三水合物比较物理特性。

[实验例1]：粉末X射线衍射(PXRD)

使用Cu Kα射线(D8 Advance)在X射线粉末衍射仪上进行粉末X射线衍射分析(参照图1)。器具装有管动力，将电流量设定为45kV及40mA。将发散及散射狭缝设定为1°，并将受光狭缝设定为0.2mm。从5至35°2θ使用3°/分钟(0.4秒钟/0.02°间隔)的θ-2θ连续扫描。

[实验例2]：热重量分析法(TGA)

使用从TA公司得到的热重量分析法Q50，在氮净化条件下，从30℃至350℃以10℃/分钟的扫描速度利用热重量分析法风扇来进行测定(参照图3)。

[实验例3]：温度差示扫描量热法(DSC)

使用从TA公司得到的温度差示扫描量热法Q50，在氮净化条件下，从20℃至350℃以10℃/分钟的扫描速度在密封风扇中进行温度差示扫描量热法测定(参照图2)。

[实验例4]：依度沙班游离碱新晶体型的溶解度的评价

为了测定在上述实施例中制备的依度沙班游离碱新晶体型的水溶解度及pH6.8中的溶解度与依度沙班对甲苯磺酸一水合物进行比较，首先，从10μg/ml至50μg/ml设定依度沙班对甲苯磺酸一水合物的浓度来稀释10倍之后，呈现直线性。以呈现的直线性中的R

[表2]

(依度沙班游离碱新晶体型溶解度)

如上述表2中所示，依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的溶解度呈现同等的结果。因此，确认到即使是非酸加成盐的游离碱也可呈现与酸加成盐同等的溶解度。

因此，可确认相比于使用结晶性差、稳定性也低、制剂的简易性非常差的米黄色固体的依度沙班对甲苯磺酸一水合物，可将水溶解度同等，并克服依度沙班对甲苯磺酸一水合物的问题的本发明的依度沙班游离碱新晶体型立即用作医药品原料。

[实验例5]：依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的加速、苛刻评价

医药品的稳定性试验是指，为了设定医药品等的储存方法及使用期限，设定适当的规格之后，根据规定的试验法来判断显著性变化，以设定有效期，因而确保药物的适当的稳定性是药物的产品化中非常重要的因素中之一。

因此，为了确保本发明的依度沙班游离碱新晶体型的产品化可能性，将结晶性依度沙班对甲苯磺酸一水合物作为对照组来根据人用药品注册技术国际协调会议(ICH)指南进行加速及苛刻稳定性评价，并利用美国药典(USP)中所记载的液相色谱(HPLC)分析法来进行分析之后，将结果示于表3和表4中。

[表3]

依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的7天的加速稳定性结果(40℃±2℃，RH 75％)

[表4]

依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的7天的苛刻稳定性评价结果(60℃±2℃，RH 75％)

将根据实施例来制备的依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的加速、苛刻条件下的稳定性试验实施7天。其结果，如表3和表4中所示，依度沙班游离碱新晶体型不受纯度影响而稳定地维持，但确认到依度沙班对甲苯磺酸一水合物从3天开始随着纯度降低，稳定性差。

因此，确认到依度沙班游离碱新晶体型的加速、苛刻条件下的稳定性比依度沙班对甲苯磺酸一水合物得到改善。

[实验例6]：依度沙班游离碱新晶体型的球状晶体粒子及结晶性、粒子流动度、均匀性、静电力比较评价

对于固体粉末而言，当压片时，与赋形剂的混合性、粒子的流动度、粒子的均匀性等非常重要。通常，众所周知，在粒子大小分布度上，粒子分布对称且非常均匀的形态容易进行压片。

图5为拍摄依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的晶体形状的光学显微镜图像。其结果，确认到依度沙班游离碱新晶体型以球状形态的晶体粒子形状均匀的分布呈现。其为可呈现压片的简易性提高的重要的结果。但是，确认到依度沙班对甲苯磺酸一水合物呈结晶性不大好的晶体形状，且晶体的粒子也不规定。

对本发明的依度沙班游离碱新晶体型和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的粒子分布度进行比较分析。粒子度通常借助固体分散法利用Mastersizer 2000设备来进行测定。将上述本发明的依度沙班游离碱和依度沙班对甲苯磺酸一水合物的粒子度分别示于图6中。

如图6所示，确认到对于本发明的依度沙班游离碱新晶体型而言，呈现对称的峰形态的规定的分布，相反，依度沙班对甲苯磺酸一水合物具有有着既宽又裂开的多种峰的非对称的粒子分布度。因此，粒子的流动度可预测依度沙班游离碱新晶体型好。球状晶体粒子可改善规定的流动性、静电力和粘结性，从而当进行压片时，非常容易应用为固体。因此，本发明的依度沙班游离碱新晶体型为球状晶体粒子，因而可提高压片的简易性。

并且，在图7中，本发明的依度沙班游离碱新晶体型的晶体形状具有白色均匀的分布的粒子形状，根据图5的光学显微镜结果，呈现球状晶体粒子形态。但是，依度沙班对甲苯磺酸一水合物呈现不均匀而互不相同地聚集的粒子形态，并呈米黄色的固体色。

在图8中，可确认各个固体的粘结性。可确认依度沙班对甲苯磺酸一水合物的粘性强，并借助静电力附着于包装材料(PE bag)，但确认到本发明的依度沙班游离碱新晶体型呈现无静电力且均匀的粒子形态。

综上所述，确认到本发明的依度沙班游离碱新晶体型为球状晶体粒子，其作为结晶性高于依度沙班对甲苯磺酸一水合物，晶体色呈白色，且容易进行压片的固体形态，是粒子的流动度、均匀性、静电力大大得到提高而非常容易进行制剂学压片的固体形态。

以上，详细描述本发明的特定部分，这种具体描述仅属于优选的实例，本发明的范围不局限于此，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的实质性范围由所附的发明要求保护范围和其等同方案定义。