枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用

技术领域

本发明涉及枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

在最近十几年时间里，针对免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用明显改善了晚期恶性肿瘤患者的预后

IRH是由于ICIs引起免疫系统反应增强而间接导致的肝毒性，所以被公认为一种新型的药物相关性肝损伤

目前各大指南关于IRH的治疗的观点基本一致：肝损伤1级患者可继续免疫治疗，定期监测肝功能；肝损伤2级患者应暂停ICIs的治疗，增加肝功能监测频率，若肝功能恶化，考虑糖皮质激素(相当于泼尼松0.5～1.0mg/kg)治疗；肝损伤3/4级的患者永久停用ICIs，并使用糖皮质激素(相当于泼尼松1.0～2.0 mg/kg)治疗，如3d后肝功能无改善，应加用吗替麦考酚酯。因存在潜在的肝脏毒性，不推荐使用英夫利昔单抗

通常来说，3级及以上IRH患者使用糖皮质激素后肝功能可完全恢复正常，但在激素逐渐减量期间容易出现肝炎复发

目前对于类固醇激素难治性的IRH尚无统一治疗方案，被大多数人认可的做法是在观察到类固醇激素治疗效果不佳时，尽早加用免疫抑制剂治疗。有少数关于托珠单抗

许多重要细胞因子包括白介素、干扰素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素以及促血小板生成素等都通过JAK-STAT信号通路传导信号

近年来，有关于托法替布抗肿瘤作用的报道，但从未有过关于托法替布治疗 IRH的报道。

参考文献：

1.Sise ME,Seethapathy H,Reynolds KL.Diagnosis and Management ofImmune Checkpoint Inhibitor-Associated Renal Toxicity:Illustrative Case andReview.Oncologist(2019)24(6):735-42.Epub 2019/03/25.doi: 10.1634/theoncologist.2018-0764.PubMed PMID:30902916；PubMed Central PMCID:PMCPMC6656503article.

2.Haslam A,Prasad V.Estimation of the Percentage of US Patients WithCancer Who Are Eligible for and Respond to Checkpoint Inhibitor ImmunotherapyDrugs.JAMA Netw Open(2019)2(5):e192535.Epub 2019/05/06.doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.2535.PubMed PMID:31050774；PubMed Central PMCID:PMCPMC6503493.

3.Brahmer JR,Lacchetti C,Thompson JA.Management of Immune-RelatedAdverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Summary.JOncol Pract(2018)14(4):247-9.Epub 2018/03/09.doi:10.1200/JOP.18.00005. PubMedPMID:29517954.

4.Rathi S,Kumar P.Drug-Induced Liver Injury-Types and Phenotypes.NEngl J Med(2019)381(14):1395.Epub 2019/10/03.doi:10.1056/NEJMc1911063. PubMedPMID:31577893.

5.Tsung I,Dolan R,Lao CD,Fecher L,Riggenbach K,Yeboah-Korang A,et al.Liver injury is most commonly due to hepatic metastases rather than drughepatotoxicity during pembrolizumab immunotherapy.Aliment Pharmacol Ther(2019)50(7):800-8.Epub 2019/07/17.doi:10.1111/apt.15413.PubMed PMID:31309615.

6.Touat M,Maisonobe T,Knauss S,Ben Hadj Salem O,Hervier B,Aure K,etal.Immune checkpoint inhibitor-related myositis and myocarditis in patientswith cancer.Neurology(2018)91(10):e985-e94.Epub 2018/08/10.doi: 10.1212/WNL.0000000000006124.PubMed PMID:30089619.

7.Inamori O,Miyagawa-Hayashino A,Ueno A,Hongo F,Sonobe Y,Hojo T, etal.Fulminant hepatitis as an immune-related adverse event after nivolumabtreatment.Pathol Int(2019)69(7):434-6.Epub 2019/07/10.doi:10.1111/pin.12812.PubMed PMID:31286591.

8.Romanski NA,Holmstroem RB,Ellebaek E,Svane IM.Characterization ofrisk factors and efficacy of medical management of immune-relatedhepatotoxicity in real-world patients with metastatic melanoma treated withimmune checkpoint inhibitors.Eur J Cancer(2020)130:211-8.Epub 2020/04/02.doi:10.1016/j.ejca.2020.02.041.PubMed PMID:32229418.

9.Peeraphatdit TB,Wang J,Odenwald MA,Hu S,Hart J,Charlton MR.Hepatotoxicity From Immune Checkpoint Inhibitors:A Systematic Review andManagement Recommendation.Hepatology(2020)72(1):315-29.Epub 2020/03/14. doi:10.1002/hep.31227.PubMed PMID:32167613.

10.Riveiro-Barciela M,Barreira-Diaz A,Vidal-Gonzalez J,Munoz-CouseloE, Martinez-Valle F,Viladomiu L,et al.Immune-related hepatitis related tocheckpoint inhibitors:Clinical and prognostic factors.Liver Int(2020)40(8):1906-16.Epub 2020/04/25.doi:10.1111/liv.14489.PubMed PMID:32329119.

11.Tian CY,Ou YH,Chang SL,Lin CM.Pembrolizumab-induced myastheniagravis-like disorder,ocular myositis,and hepatitis:a case report.J Med CaseRep (2021)15(1):244.Epub 2021/05/01.doi:10.1186/s13256-021-02722-8.PubMedPMID:33926558；PubMed Central PMCID:PMCPMC8086081.

12.Luo J,Beattie JA,Fuentes P,Rizvi H,Egger JV,Kern JA,et al.BeyondSteroids:Immunosuppressants in Steroid-Refractory or Resistant Immune-RelatedAdverse Events.J Thorac Oncol(2021).Epub 2021/07/16.doi: 10.1016/j.jtho.2021.06.024.PubMed PMID:34265432.

13.Brahmer JR,Lacchetti C,Schneider BJ,Atkins MB,Brassil KJ,CaterinoJM, et al.Management of Immune-Related Adverse Events in Patients TreatedWith Immune Checkpoint Inhibitor Therapy:American Society of ClinicalOncology Clinical Practice Guideline.J Clin Oncol(2018)36(17):1714-68.Epub2018/02/15. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385.PubMed PMID:29442540；PubMed CentralPMCID: PMCPMC6481621.

14.Haanen J,Carbonnel F,Robert C,Kerr KM,Peters S,Larkin J,et al.Management of toxicities from immunotherapy:ESMO Clinical Practice Guidelinesfor diagnosis,treatment and follow-up.Ann Oncol(2017)28(suppl_4):iv119-iv42.Epub 2017/09/09.doi:10.1093/annonc/mdx225.PubMed PMID:28881921.

15.Miller ED,Abu-Sbeih H,Styskel B,Nogueras Gonzalez GM,Blechacz B,Naing A,et al.Clinical Characteristics and Adverse Impact of Hepatotoxicitydue to Immune Checkpoint Inhibitors.Am J Gastroenterol(2020)115(2):251-61.Epub 2019/12/04.doi:10.14309/ajg.0000000000000398.PubMed PMID:31789632.

16.Cheung V,Gupta T,Payne M,Middleton MR,Collier JD,Simmons A,et al.Immunotherapy-related hepatitis:real-world experience from a tertiary centre.Frontline Gastroenterol(2019)10(4):364-71.Epub 2019/10/28.doi: 10.1136/flgastro-2018-101146.PubMed PMID:31656561；PubMed Central PMCID:PMCPMC6788136.

17.Reddy CA,Schneider BJ,Brackett LM,Tai AW.Nivolumab-induced large-duct cholangiopathy treated with ursodeoxycholic acid and tocilizumab.Immunotherapy(2019)11(18):1527-31.Epub 2019/12/04.doi: 10.2217/imt-2019-0121.PubMed PMID:31789069.

18.Moi L,Bouchaab H,Mederos N,Nguyen-Ngoc T,Perreau M,Fenwick C,etal.Personalized Cytokine-Directed Therapy With Tocilizumab for RefractoryImmune Checkpoint Inhibitor-Related Cholangiohepatitis.J Thorac Oncol(2021)16(2):318-26.Epub 2020/09/22.doi:10.1016/j.jtho.2020.09.007.PubMed PMID:32956849.

19.Ziogas DC,Gkoufa A,Cholongitas E,Diamantopoulos P,AnastasopoulouA, Ascierto PA,et al.When steroids are not enough in immune-relatedhepatitis:current clinical challenges discussed on the basis of a casereport.J Immunother Cancer (2020)8(2).Epub 2020/11/05.doi:10.1136/jitc-2020-001322.PubMed PMID: 33144335；PubMed Central PMCID:PMCPMC7607607.

20.Nakano K,Nishizawa M,Fukuda N,Urasaki T,Wang X,Mitani H,et al.Mycophenolate mofetil as a successful treatment of corticosteroid-resistantimmune checkpoint inhibitor-induced hepatitis.Oxf Med Case Reports(2020) 2020(4):omaa027.Epub 2020/06/02.doi:10.1093/omcr/omaa027.PubMed PMID: 32477577；PubMed Central PMCID:PMCPMC7243717.

21.Wang L,Hu Y,Song B,Xiong Y,Wang J,Chen D.Targeting JAK/STATsignaling pathways in treatment of inflammatory bowel disease.Inflamm Res(2021) 70(7):753-64.Epub 2021/07/03.doi:10.1007/s00011-021-01482-x.PubMedPMID: 34212215.

22.Olivera PA,Lasa JS,Bonovas S,Danese S,Peyrin-Biroulet L.Safety ofJanus Kinase Inhibitors in Patients With Inflammatory Bowel Diseases or OtherImmune-mediated Diseases:A Systematic Review and Meta-Analysis.Gastroenterology(2020)158(6):1554-73e12.Epub 2020/01/12.doi: 10.1053/j.gastro.2020.01.001.PubMed PMID:31926171.

23.Schwartz DM,Kanno Y,Villarino A,Ward M,Gadina M,O'Shea JJ.JAKinhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases.NatRev Drug Discov(2017)16(12):843-62.Epub 2017/11/07.doi:10.1038/nrd.2017.201.PubMed PMID:29104284.

24.Berekmeri A,Mahmood F,Wittmann M,Helliwell P.Tofacitinib for thetreatment of psoriasis and psoriatic arthritis.Expert Rev Clin Immunol(2018)14(9):719-30.Epub 2018/08/18.doi:10.1080/1744666X.2018.1512404.PubMed PMID:30118353.

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：现有技术中用于治疗免疫相关肝损伤(IRH) 的药物存在副作用大，效果不佳等问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了枸橼酸托法替布在制备治疗免疫相关性肝损伤的药物中的应用。

优选地，所述应用包括在制备治疗对激素不敏感的免疫相关性肝损伤的药物中的应用。

本发明还提供了枸橼酸托法替布联合糖皮质激素类药物在制备治疗激素不敏感免疫治疗相关性肝损伤的药物中的应用。

优选地，所述应用包括在制备治疗对激素不敏感的免疫相关性肝损伤的药物中的应用。

优选地，所述的糖皮质激素类药物为甲强龙和/或美卓乐。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明首次采用枸橼酸托法替布治疗免疫相关性肝损伤，重症IRH患者在接受甲强龙0.5-1mg/kg治疗后肝功能恢复不明显时，加用枸橼酸托法替布片(尚杰)5mg bid治疗，成功使患者的胆红素、肝酶等指标恢复正常，治疗期间患者无明显不良反应，安全性高；本发明为临床上对于IRH的治疗提供了新的策略。

附图说明

图1为JAK-STAT途径是多种细胞因子的信号转导途径；

图2为患者超声引导下肝脏穿刺活检检查结果；其中，A为病理结果显示小叶内肝细胞弥漫浊肿；B为病理结果显示可见点状坏死；C为病理结果显示较多肝细胞内瘀胆；D为病理结果显示部分肝窦内可见Kuffer细胞活化；E为病理结果显示汇管区未见明显炎症；F为病理结果显示小胆管增生不明显；

图3为患者的免疫组化检查结果显示CD3、CD4、CD8、CD68少量阳性； CD20阴性；TIM3阳性；

图4为患者在治疗过程中的肝功能指标的变化趋势。

具体实施方式

为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。

实施例

本实施例提供了枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用：

1、患者来源及基本情况

患者来源于2021年4月-7月就诊于中山医院的一名患者。

该患者是一名58岁男性，既往无高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病，无病毒性肝炎、自身免疫性肝炎病史，近期未服用肝毒性药物。2021年02月因自觉体重明显减轻至上海市胸科医院就诊，查CA21-1 127.22ng/ml，PET-CT示左下肺 MT(直径约56mm)合并双肺门、纵膈淋巴结转移可能。2021-02-22行支气管镜检查，病例结果回示为：(左下肺)鳞状细胞癌；(纵膈7组淋巴结)转移性非小细胞癌；免疫组化：NapsinA(-),P40(+),CK(+),TTF-1(-),CK5/6(+),GATA3(-)。基因检测：RET基因弱阳性突变，EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS-1、NRAS、PIK3CA、HER-2、C-MET野生型。临床分期为：cT3N2M0,IIIB期。2021年3月4 日开始患者接受PD-1抑制剂联合化疗方案的第1周期治疗，具体用药方案为：特瑞普利单抗+紫杉醇脂质体+卡铂。2021-03-21患者无明显诱因情况下出现皮肤巩膜黄染、尿色偏黄，至当地医院查总胆红素(TB)220.44μmol/L，直接胆红素 (DB)156.42μmol/L，谷丙转氨酶(ALT)75.59U/L，谷草转氨酶(AST)64.52U/L。接受保肝、护胃等对症治疗效差。2021年04月13日至中山医院就诊，入院后查血示患者G4胆红素升高、G3转氨酶升高。

2、患者病情诊断：

结合患者病史及治疗史，考虑患者发生IRH可能性较大，但仍存在疾病进展导致肝脏转移、急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、除免疫治疗以外的药物性肝损伤等可能，于是给患者进行了自身抗体、病毒性肝炎相关抗体、肝脏MRI等检查，如图1所示，并更加仔细地追溯了患者的用药史，结果基本排除了上述可能。 2021年04月14日患者接受了超声引导下肝脏穿刺活检检查。病理结果显示：小叶内肝细胞弥漫浊肿，可见点状坏死，较多肝细胞内瘀胆，部分肝窦内可见Kuffer 细胞活化，个别肝细胞微空泡变，汇管区未见明显炎症，小胆管增生不明显，考虑药物相关性损伤，如图2所示。免疫组化：CD3(少量+)，CD4(Kuffer细胞+)， CD8(少量+)，CD20(-)，CD68(Kuffer细胞+)，CD136(Kuffer细胞+)，LAG3(-)， IDO1(-),CD38(少量+)，TIM3(+)，PD-1(3％+)，PD-L1(1％+)(图3)。至此患者诊断明确为IRH。

3、患者的治疗

由于重症IRH患者需要早期大剂量糖皮质激素冲击治疗，从4月14日开始每日静脉输注120mg甲强龙。遗憾的是，他的肝功能并没有得到明显改善。通过给患者进行了多学科会诊，包括肿瘤科、肝脏病科、风湿免疫科医师以及药剂师参加了这次会诊。考虑到病人对糖皮质激素治疗不敏感，单用糖皮质激素治疗可能不够，且甲强龙减量期间可能会出现肝炎复发，所以于2021年4月16日开始给患者加用了枸橼酸托法替布片(尚杰)治疗，剂量为每次1片(5mg)，每天2次，同时开始逐渐降低甲强龙的剂量。令人欣慰的是，他的胆红素下降趋势较之前更加明显。

2021年5月6日患者的胆红素降水平已经降至入院时水平的1/3，患者出院并开始口服美卓乐40mg(每日一次)以及尚杰5mg(每日三次)。美卓乐逐渐减量并在6周内完全停药，而尚杰一直口服至美卓乐完全停用。尚杰停药2周后无肝炎复发，如图4所示。治疗期间患者无明显不良反应。

上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。