一种去甲文拉法辛和其琥珀酸盐的绿色工业化合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种去甲文拉法辛和其琥珀酸盐的绿色工业化合成方法。

背景技术

去甲文拉法辛及其琥珀酸盐(即琥珀酸去甲文拉法辛)作为文拉法辛进入人体后的第一代谢活性产物，被用来治疗轻重型抑郁症，焦虑症等精神障碍类疾病具有很好的临床优势。被开发出来的制剂药品(@Pristiq)具有Efficacy，Safety，andTolerability of等优点，得到越来越多患者的青睐，被精神科医生作为治疗抑郁症、焦虑症的首选处方药物。所以对去甲文拉法辛及琥珀酸去甲文拉法辛的合成工艺改进和质量标准提升具有很大的实用意义和市场价值，吸引着越来越多的合成学者进行研究。

目前，去甲文拉法辛及琥珀酸去甲文拉法辛的合成路线已报道多种，但都在工艺上有一定改进空间。HadfieldAF等人报道以对羟基苯乙腈作为起始物料，在甲基化试剂作用下生产对甲氧基苯乙腈，以三仲丁基硼氢化锂作碱催化环己酮和对甲氧基苯乙腈的缩合产物，再经过氰基的还原反应得到游离胺产物。最终在脱甲基试剂盒氨甲基试剂作用下得到去甲文拉法辛，其合成路线如下：

该方法中，采用的原料是氰化物，虽简单易得但价格稍高，使用的缩合试剂和三仲丁基硼氢化锂还原试剂危险系数较高，不易操作；且使用易燃刺激性化合物二苯基膦，氰基还原条件相对苛刻，因此方法不满足经济性，不适合工业化生产。

还有报道以对羟基苯乙酸作为起始物料，经过酸的卤代和胺解制备酰胺化合物，然后与环己酮缩合，经过酰胺羰基的还原制备得到去甲文拉法辛，然后在丙酮/水作用下制备琥珀酸去甲文拉法辛一水合物晶型I，其合成路线如下：

该方法中，分别在缩合与酰胺还原反应步骤中使用到酰氯化试剂盒二甲胺水溶液，而且缩合步骤使用正丁基锂和低温环境，对反应条件要求苛刻，最后一步的羰基还原试剂使用氢化铝锂，也是较危险试剂，均不利于工业化操作。

李龙霞等报道以对羟基苯乙酮作为起始物料，在碳酸钾作用下和溴化苄反应生成苄基保护的对苯甲氧基苯乙酮，再在二溴化铜作用下进行卤代和33％的二甲胺溶液在溴化氢条件下进行二甲基化试剂生成中间体；之后通过硼氢化钠/氢氧化钠还原羰基成羟基醇，再通过二氯亚砜酰氯化得到卤代产物；在正丁基作用下，三乙胺作碱，进行环己酮的缩合物，最后经过10％Pd/C加氢进行苄基脱除；由此制备得到去甲文拉法辛，在琥珀酸和丙酮/水3:1条件下析晶生成琥珀酸去甲文拉法辛一水合物晶型I，其合成路线如下：

该方法反应步骤较长，收率低，反应过程中使用了二甲胺水溶液和溴化氢溶液，对环境污染较大；而且硼氢化钠的使用大大增加了反应的危险系数，不利于工业化生产；正丁基锂需在低温条件，提高了反应的成本，10％Pd/C的使用和加氢反应，对实验室要求较高。综合分析，该方法不利于工业化生产。

还有报道以文拉法辛作为起始物料，通过使硫醇、二苯基膦，氢溴酸等脱甲基化试剂脱去羟甲基制备去甲文拉法辛，其合成路线如下：

该方法中，去甲基化中使用了有毒且易污染空气的化合物硫醇，易燃刺激性化合物二苯基膦以及使用了较强腐蚀性化合物，增加了操作难度及后处理过程，使得该类反应不适合工业化生产。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种去甲文拉法辛和其琥珀酸盐的绿色工业化合成方法，该方法克服了环己酮的污染问题，且可实现对羟基苯乙腈为起始物料，高收率合成得到去甲文拉法辛及其琥珀酸盐，具有原料易得，反应试剂环保、不需柱层析分离等优点，有利于工业化生产。

本发明提出一种去甲文拉法辛的绿色工业化合成方法，包括：

4-苄氧基苯乙腈作为原料，与环己酮进行羰基亲核加成反应后，再进行苄基脱保护和氰基还原反应，之后进行氨基甲基化反应，即得到去甲文拉法辛；

其中，在与环己酮进行羰基亲核加成反应时，将4-苄氧基苯乙腈加入水中，在碱试剂和相转移催化剂条件下，与环己酮进行羰基亲核加成反应，得到中间体I。

优选地，所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基氯化铵或者四丁基碘化铵中的至少一种。

优选地，4-苄氧基苯乙腈与环己酮的摩尔比为1:1-3，优选为1:2；4-苄氧基苯乙腈与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01-1，优选为1:0.08；4-苄氧基苯乙腈与碱试剂的摩尔比为1:0.5-1.5，优选为1:1；

优选地，所述加成反应的温度为10-35℃，优选为25℃。

优选地，在进行苄基脱保护和氰基还原反应时，将中间体I加入反应溶剂中，在钯还原催化剂和酸试剂的条件下，加氢进行苄基脱保护和氰基还原反应，得到中间体II；

优选地，所述反应溶剂为甲醇或乙醇中的至少一种，优选为甲醇；所述钯还原催化剂为钯碳催化剂，钯碳催化剂的钯负载量优选为10wt％；优选地，所述酸试剂为盐酸、硝酸或硫酸中的至少一种，优选为盐酸；

优选地，所述还原反应的温度为25-45℃，优选为45℃；

优选地，中间体I、钯还原催化剂的质量比为1:0.3-0.4，优选为1:0.3。

优选地，在进行氨基甲基化反应时，将中间体II加入反应溶剂中，与甲醛和甲酸进行氨基甲基化反应，得到去甲文拉法辛；

优选地，所述反应溶剂为水、甲醇或异丙醇中的至少一种，优选为异丙醇；

优选地，中间体II与甲醛的摩尔比为1:2-6，优选为1:3，中间体II与甲酸的摩尔比为1:5-10，优选为1:5。

优选地，还包括：将对羟基苯乙腈作为起始原料，与溴化苄进行羟基保护反应，得到4-苄氧基苯乙腈。

优选地，在与溴化苄进行羟基保护反应时，将对羟基苯乙腈加入反应溶剂中，在碱试剂条件下，与溴化苄进行羟基保护反应，得到4-苄氧基苯乙腈；

优选地，所述反应溶剂为丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的至少一种，优选为丙酮；所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种，优选为碳酸钾；

优选地，对羟基苯乙腈与溴化苄的摩尔比为1:1.1-1.3，优选为1:1.2；

优选地，所述羟基保护反应的温度为25-55℃，优选为55℃。

本发明还提出一种琥珀酸去甲文拉法辛的绿色工业化合成方法，包括：

按照上述方法得到去甲文拉法辛后，与琥珀酸进行成盐反应，得到琥珀酸去甲文拉法辛；

优选地，在与琥珀酸进行成盐反应时，将去甲文拉法辛加入反应溶剂中，与琥珀酸进行成盐反应，得到琥珀酸去甲文拉法辛；

优选地，所述反应溶剂为水和丙酮的混合溶剂，水和丙酮的摩尔比优选为1:3；

优选地，去甲文拉法辛与琥珀酸的摩尔比为1:0.9-1.0，优选为1:0.95；去甲文拉法辛与反应溶剂的摩尔体积比为1:3-10，优选为1:5。

本发明提供的一种去甲文拉法辛和其琥珀酸盐的绿色工业化合成方法，相对于之前的文献和专利报道，全程避免使用污染性试剂，并明显降低了杂质含量，提高了收率和产品纯度，整个反应操作简单、成本低、环境污染低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。

实施例

4-苄氧基苯乙腈的合成：

如上反应式所示，将对羟基苯乙腈加入反应溶剂中溶解完全，搅拌条件下缓慢加入溴化苄，完毕后缓慢分批次加入碱试剂，升温搅拌反应完全，冷却至室温后旋蒸除去反应溶剂，析出白色固体后过滤，水洗，烘干，即得到4-苄氧基苯乙腈；

按照上述方法，设置16组平行试验组，分别采用不同的反应溶剂、碱试剂，以及不同的对羟基苯乙腈、溴化苄摩尔当量，改变反应温度、反应时间，由此得到的4-苄氧基苯乙腈纯度和产率如下表1所示：

表1不同反应条件下4-苄氧基苯乙腈的反应纯度和产率对照表

注：n(对羟基苯乙腈)、n(溴化苄)分别为对羟基苯乙腈、溴化苄的摩尔当量；纯度是通过HPLC测量得到，其中No.4-6中纯度是通过对反应溶液进行HPLC测量得到，No.15中没有固体生成；产率是一次重结晶后所得产物产率。

由上表1可知，对羟基苯乙腈与溴化苄的摩尔当量比对产品纯度影响不大，但对产品收率有一些影响，溴化苄当量越多，反应越彻底。在保证过量的溴化苄残留不超过标准的前提下，选取1.2当量溴化苄进行反应，可以得到4-苄氧基苯乙腈，99.83％纯度和90.10％收率(表1，No.3)。反应时间的优化从2h到4h，通过高效液相色谱对不同反应时间的反应进度跟踪，结果显示时间太短不利于4-苄氧基苯乙腈的生成，反应时间4h反应进度达到最高(表1，No.6)。反应温度主要影响4-苄氧基苯乙腈的收率，温度越高，越有利于酚氧负离子对苄甲基正离子的亲核进攻，利于溴离子离去(表1，No.10)。该反应在二氯甲烷中并未得到固体产品，丙酮，乙酸乙酯和甲醇纯度相近，收率乙酸乙酯不占优势(表1，No.14)。在收率和纯度相近的条件下，从原子经济性和原料药生产成本角度考虑，丙酮为最佳反应溶剂(表1，No.11)。其中，无机碱的碱性大小对该反应有直接影响，碱性太强，会使副产物增多，影响4-苄氧基苯乙腈的有关物质和杂质含量(表1，No.16)，碱性太弱，无法对酚羟基的H进行负离子化，从而降低氧负离子对溴化苄的苄甲基的亲核进攻活性，不利于溴离子的离去。

中间体I的合成：

如上反应式所示，将4-苄氧基苯乙腈加入到反应溶剂中，搅拌均匀后缓慢加入环己酮，完毕后加入四丁基溴化铵，冷却至室温后再缓慢加入氢氧化钠水溶液，控制反应液温度低于5℃，完毕后升温搅拌反应完全，有大量白色固体析出，过滤，水洗，烘干，即得到中间体I；

按照上述方法，设置22组平行试验组，分别采用不同的反应溶剂以及不同的4-苄氧基苯乙腈、环己酮、四丁基溴化铵、氢氧化钠摩尔当量，改变反应温度、反应时间，由此得到的中间体I纯度和产率如下表2所示：

表2不同反应条件下中间体I的反应纯度和产率对照表

注：n

由上表2可知，无机碱催化条件下4-苄氧基苯乙腈和环己酮进行缩合反应制备中间体I时，通过相转移催化剂四丁基溴化铵的作用，使得缩合反应在水的反应溶剂中有较好的收率和纯度。环己酮和4-苄氧基苯乙腈的摩尔当量比在2.0时，有利于4-苄氧基苯乙腈对环己酮上不饱和羰基的1，2-亲核加成反应，收率较高，同时环己酮残留也可以在后续工艺中除去(表2，No.2)。四丁基溴化铵属于基因毒性杂质，所以在催化用量上要求比较严格，在保证4-苄氧基苯乙腈的苄基负离子通过相转移催化作用与环己酮进行均相反应下，同时不能在残留上带来超标风险，当四丁基溴化铵与4-苄氧基苯乙腈的当量比在0.08时可以得到高收率和低残留的结果(表2，No.5)。对4-苄氧基苯乙腈的苄甲基进行碳负离子化也是至关重要的一步，它直接决定着对环己酮上不饱和羰基的1，2-亲核加成反应活性，所以碱试剂和碱试剂当量的选择也很重要。结果显示，采用氢氧化钠为无机碱时，在1.5当量时副产物增多(表2，No.9)，在0.5当量时反应活性降低，反应不完全(表2，No.7)。且无机碱碱性较弱条件，不利于苄甲基碳负离子的生成(表2，No.21)，碱性较强时，生成的碳负离子不断对不饱和羰基的1，2-亲核加成生成中间体I，收率较高(表2，No.22)，反应4h，反应完全，反应液的反应进度为95.66％(表2，No.12)。通过氢氧化钠与4-苄氧基苯乙腈的苄甲基作用得到碳负离子对不饱和羰基的1，2-亲核加成反应活性较高，缩合反应开始时的反应温度不应过高，以此降低副产物的生成(表2，No.14)。与有机溶剂作为反应溶剂相比(表2，No.16、17、18、19)，在水中可以得到较高的收率和纯度，无有机废液，更加绿色经济；有机溶剂中尤其是甲苯(沸点高)，其溶剂残留很难去除。而且四丁基溴化铵和环己酮的检测结果显示，环己酮未检出，四丁基溴化铵残留含量均在标准以下，最低0.7ppm，对于提高原料药质量具有重要意义。

中间体II的合成：

如上反应式所示，将中间体I加入到反应溶剂中，再缓慢加入10％钯碳还原剂，完毕后分批加入浓盐酸，通入氢气，保持氢气压力为2.5MPa，升温搅拌反应完全，冷却至室温后旋蒸除去反应溶剂，析出白色固体后过滤，重结晶，烘干，即得到中间体II；

按照上述方法，设置15组平行试验组，分别采用不同的反应溶剂，以及不同的中间体I、钯碳还原剂与浓盐酸当量，改变反应温度、反应时间，由此得到的中间体II纯度和产率如下表3所示：

表3不同反应条件下中间体II的反应纯度和产率对照表

注：n(中间体I)为中间体I的摩尔当量，10％Pd/C(m/m)是钯碳还原剂相对中间体I的重量当量，HCl(m/v)是浓盐酸相对中间体I的的重量体积当量；纯度是通过HPLC测量得到，其中，No.13-15中纯度是通过对反应溶液进行HPLC测量得到；产率是一次重结晶后所得产物产率。

由上表3可知，苄基的脱保护和氰基的还原可以通过钯碳加氢方法同时实现，从节约成本的角度我们对钯碳催化剂的当量和回收套用做了工艺优化，10％钯碳还原剂的催化当量在0.30时可以得到87％的收率(表3，No.3)，0.60当量的回收钯碳还原剂具有相同的还原效果。盐酸的添加有利于与产品中胺基成盐，使氰基不断被还原成胺基，且当量在0.3时得到94.20％收率，94.44％纯度(表3，No.4)。盐酸的当量增加，使副产物增多，在酸性条件下叔醇不稳定状态发生异构化的原因(表3，No.6)。苄基的脱保护和氰基的还原在加氢加压还原时，温度升高有利于该反应进行(表3，No.7、8、9)。质子溶剂异丙醇作为反应溶剂时，原料剩余较多(表3，No.12)，甲醇相对乙醇在收率上更具有优势(表3，No.10、11)。反应时间不得低于5h，从HPLC跟踪反应液的反应进度结果可知(T表3，No.13、14、15)，反应时间短得到未还原充分副产物去甲文拉法辛杂质E，结构式如下所示：

去甲文拉法辛的合成：

如上反应式所示，将中间体II加入到反应溶剂中，搅拌条件下缓慢加入37％甲醛溶液，20℃条件下搅拌反应2h，再缓慢加入85％甲酸溶液，氮气保护下，升温至103℃反应完全，冷却至室温后旋蒸除去反应溶剂，直至形成糖浆状，加水后用乙酸乙酯洗涤三次，合并水相，并用50％氢氧化钠溶液调节pH值为9-10，析出固体后，过滤，水洗，重结晶，烘干，即得到去甲文拉法辛；

按照上述方法，设置18组平行试验组，分别采用不同的反应溶剂以及不同的中间体II、甲醛与甲酸的摩尔当量，改变反应温度、反应时间，由此得到的去甲文拉法辛纯度和产率如下表4所示：

表4不同反应条件下去甲文拉法辛的反应纯度和产率对照表

注：n(中间体II)、n(甲醛)和n(甲酸)分别是中间体II、甲醛和甲酸的摩尔当量；纯度是通过HPLC测量得到，其中，No.14-17中纯度是通过对反应溶液进行HPLC测量得到；产率是一次重结晶后所得产物产率。

由上表4可知，胺基的甲基化反应采用甲醛溶液与中间体II形成亚胺中间体，以甲酸作为氢源还原亚胺中间体形成胺甲基来实现。其中，甲醛的当量不易过多，以2-3当量为最佳(表4，No.1、2、3)，甲醛当量超过4当量时，形成的亚胺中间体越稳定，不易被破坏，收率越低(表4，No.6)。同样，甲酸的当量以5当量为最佳，继续提高甲酸当量，产品收率提高不明显，同时提高了物料成本(表4，No.7、8、9)。我们惊喜的发现，该反应在以异丙醇作为反应溶剂时获得了意想不到的好结果(表4，No.12、18)，得到最高收率为84.77％，最高纯度为99.20％，反应液进度、产品收率、纯度都远远高于以水或甲醇作为溶剂的结果(表4，No.10、11)。同样是质子性溶剂，甲醇和水的极性较异丙醇大，更容易与中间体II形成溶剂化效应，不利于甲醛的亚胺中间体生成。以甲酸作为反应溶剂时，该反应在无溶剂化条件下进行时，很少产品生成，收率很低，这也证明了质子性溶剂极性越大越不利于该反应进行(表4，No.13)。

去甲文拉法辛琥铂酸盐(即琥珀酸去甲文拉法辛一水合物晶型I)的合成：

如上反应式所示，将去甲文拉法辛加入到体积比为3:1的丙酮和水的混合溶剂中，再加入琥珀酸，升温至90℃后搅拌反应完全，冷却至60℃后过滤以去除微量不溶物，继续降温至35℃后搅拌6h，冰水浴冷却过滤，滤饼用丙酮洗涤，沥干，60℃下干燥3h，即得到琥珀酸去甲文拉法辛一水合物晶型I；

按照上述方法，设置18组平行试验组，分别采用不同的去甲文拉法辛、琥珀酸摩尔当量以及不同溶剂相对去甲文拉法辛体积质量当量，改变反应时间，由此得到的琥珀酸去甲文拉法辛一水合物晶型I纯度和产率如下表5所示：

表5不同反应条件下去甲文拉法辛琥铂酸盐的反应纯度和产率对照表

注：n(去甲文拉法辛)、n(琥铂酸)是去甲文拉法辛、琥铂酸的摩尔当量；纯度是通过HPLC测量得到；产率是一次重结晶后所得产物产率；No.13-15中分别用体积质量当量为5(v/m)、10(v/m)、15(v/m)的乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂(v/v＝1:1)替换丙酮作为洗涤溶剂；No.16中采用体积质量当量为10(v/m)的乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂(v/v＝1:1)结晶；No.17-18中采用体积质量当量为10(v/m)的乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂分别加热至50℃或室温。

由上表5可知，琥珀酸去甲文拉法辛一水合物晶型I的合成工艺采用丙酮和水混合溶剂条件下全溶反应和自然冷却析晶制备，再通过丙酮清洗达到精制得到合格产品的目的。当反应溶剂的体积质量比为10倍量时，0.5当量琥珀酸可以得到99.72％纯度，59.47％收率(表5，No.2)。反应时间在2-4小时的结果显示(表5，No.4、5、6)，反应时间越长，越利于析晶，最高可以得到99.90％纯度，90.27％收率(表5，No.12)。由于琥珀酸去甲文拉法辛一水合物在水中具有一定溶解度，所以溶剂量越多，析出的产品越少，降低溶剂量对产品收率有好的影响(表5，No.8)。将清洗溶剂丙酮更换成乙酸乙酯和异丙醇混合溶剂达到对最大单杂的含量控制，结果发现随着混合溶剂量的增加，产品纯度在99.90％-99.91％，收率与溶剂量成反比，说明混合溶剂在室温条件的精制效果不明显(表5，No.13、14、15)，混合溶剂在加热条件的精制效果最高纯度为99.92％，单个杂质含量0.08％，收率较低(表5，No.16、17、18)，对收率影响较大。对混合溶剂所制备出来的产品均做了XRD粉末衍射和DSC-TGA检测产品晶型和结晶水，显示和丙酮的精制工艺相比，晶型均发生了转变。

根据上述优化条件，本发明提出的一种去甲文拉法辛和其琥珀酸盐的绿色工业化合成方法，具体包括：

(1)向3L反应瓶中加入200.0g对羟基苯乙腈(1.5mol)、1000mL丙酮，搅拌下缓慢加入282.56g溴化苄(1.65mol)，加入完毕后再缓慢分批次加入320.28g无水碳酸钾(2.32mol)，55℃下搅拌反应过夜，TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝5:1)直至反应完全，直接旋蒸除去溶剂并有大量白色固体析出，过滤，滤饼用大量水淋洗，烘干，得到331.19g 4-苄氧基苯乙腈，收率99.13％；

4-苄氧基苯乙腈(C

(2)向1L三口反应瓶中加入250.0g 4-苄氧基苯乙腈(1.12mol)、500ml水，搅拌下缓慢加入176.02g环己酮(1.80mol)，加入完毕后再加入22.0g四丁基溴化铵(0.07mol)，再缓慢加入冷却室温的36.0g氢氧化钠(0.90mol)水溶液100mL，使反应液温度低于5℃，加料完毕后在低于20℃下搅拌反应4h，TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝5:1)直至反应完全，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用大量水淋洗，烘干，得到359.69g中间体I，收率99.94％。

中间体I(C

(3)向3L三口反应瓶中加入300g中间体I(0.93mol)，3000mL工业甲醇，搅拌下缓慢加入99.99g 10％Pd/C，加入完毕后再缓慢分批次加入90.00mL浓盐酸，H

(4)向250mL单口反应瓶中加入150g中间体II(0.64mol)，100mL水，搅拌下缓慢加入38.60g 37％甲醛溶液，20℃下搅拌2h，再缓慢加入68.40g 85％甲酸溶液，N

去甲文拉法辛(C

(5)向1000mL圆底烧瓶中加入64g去甲文拉法辛(0.24mol)、27.30g琥珀酸(0.23mol)、300mL丙酮和100mL纯净水，搅拌均匀后慢慢升温至90℃，搅拌1h，全部溶解成无色透明状，冷却至60℃并过滤以除去微量不溶物，继续降温至35℃，搅拌6h，使产品充分排出，冰水浴冷却过滤，滤饼用100mL乙酸乙酯和100mL异丙醇洗涤，沥干，60℃干燥3h，得成品琥珀酸去甲文拉法辛一水合物，共82.40g，收率85.83％.

琥珀酸去甲文拉法辛一水合物(C

本发明中，通过对已有工艺进行不断优化，得到高收率高纯度的去甲文拉法辛和其琥珀酸盐合成制备，且中间体I的工艺更加绿色化，无有机废液消除对环境的污染影响。同时对具有基因毒性杂质的溴化苄和四丁基溴化铵残留均在标准限度以下，提高了原料药的质量，使药品上市更加具有安全性。中间体II的制备采用低压、常温、稀酸的工艺条件，在一定程度了降低了双官能团的还原氢化的高压高温的安全风险，简化了后处理和精制操作，更加有利于工业化大生产。去甲文拉法辛的制备工艺被我们惊喜地发现异丙醇作为质子性溶剂在双甲基化步骤表现出的特殊优势，异丙醇也可以通过回收重复利用。该方法可以高收率和高纯度制备琥珀酸去甲文拉法辛，且采用不同的精制条件可以得到不同的新晶型，对于制剂研发中处方工艺开发具有重要参考意义。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。