高光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及光学纯度瑞美吉泮中间体的工业化制备方法。

背景技术

NURTEC

CN102656159A公开了两种合成瑞美吉泮的方法，工艺路线分别如路线1和路线2所示：

(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)是瑞美吉泮的分子核心骨架，是合成上述路线1和路线2起始原料的关键中间体，其合成方法只有两篇文献报道。

WO2009126530报道了环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮通过酶制剂选择性还原制备羟基吡啶酮：

WO2009126530没有披露具体的反应条件，也没有披露产物中(9S)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮与式II化合物的比例。但是根据其披露的由(9S)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮转化为式II化合物的方法，可以推测(9S)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮的比例不低，从而就说明此酶法还原得到式II化合物的选择性不高。

2012年，David K.Lealy等人(Organic Letters(2012),14(18),4938-4941)报道了式II化合物的两种不对称还原方法：分别使用酮还原酶催化剂ESKRED-119和金属催化剂Rh-(R-Binapine)(COD)BF

酮还原酶催化剂ESKRED-119市面上供应商很少，价格昂贵。金属催化剂Rh-(R-Binapine)(COD)BF

综上所述，本领域迫切需要开发一种低成本、操作简便的、适合于工业化生产的制备高手性纯度的式II化合物或其衍生物(比如路线1和路线2的起始原料)的新方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种低成本、操作简便的、适合于工业化生产的制备式高手性纯度的II化合物或其衍生物的新方法。

在本发明的第一方面，提供了一种式III化合物的异构体混合物的手性拆分方法，

其中，R为H或羟基保护基；

并且，所述的方法包括步骤：

(a)以旋光性樟脑磺酸为拆分剂，对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到单一构型的式III化合物或其樟脑磺酸盐；其中，所述旋光性樟脑磺酸为L-樟脑磺酸或D-樟脑磺酸。

在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物为包括式III化合物的任意异构体的混合物。

在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物为包括式V化合物(如后文所示)和其异构体的混合物。

在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物中，任一单一构型的式III化合物的光学纯度为≥50％；较佳地，≥75％；最佳地，≥85％。

在另一优选例中，所述式III化合物的异构体混合物中，任意单一构型的式III化合物的光学纯度为≤95％；较佳地，≤90％。

在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：TMS(三甲基硅基)、TIPS(三异丙基硅基)、TBS(叔丁基二甲基)、Me(甲基)、Et(乙基)、Pr(丙基)、或Bn(苄基)、CH

在另一优选例中，所述丙基包括：n-Pr(正丙基)、或i-Pr(异丙基)。

在另一优选例中，单一构型的式III化合物为式V化合物

其中，R为H或羟基保护基。

在另一优选例中，当R为H时，式V化合物如式II所示

在另一优选例中，单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐为式IV化合物

其中，R为H或羟基保护基，且

在另一优选例中，当R为H时，式IV化合物如式IV-a所示

在另一优选例中，步骤(a)中，式III化合物的异构体混合物与旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。

在另一优选例中，步骤(a)包括步骤：

(a1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和

(a2)对步骤(a1)得到的混合物进行分离处理，从而得到单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐；和

任选地，(a3)在碱存在下，使步骤(a2)得到的单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到单一构型的式III化合物。

在另一优选例中，步骤(a1)中，所述成盐反应在有机溶剂1中进行；较佳地，所述的有机溶剂1选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酮类溶剂(较佳地，C3-6酮类溶剂，更佳地，为丙酮和/或丁酮)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。

在另一优选例中，步骤(a1)中，式III化合物与有机溶剂1的质量体积(g：mL)比为1：(1-20)；较佳地，为1：(2-15)。

在另一优选例中，步骤(a2)中，所述分离处理为重结晶或打浆。

在另一优选例中，步骤(a2)中，所述分离处理(如重结晶或打浆)所用的溶剂为有机溶剂2，并且所述有机溶剂2选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酮类溶剂(较佳地，C3-6酮类溶剂，更佳地，为丙酮和/或丁酮)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂或为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；更佳地，为乙酸乙酯和甲醇混合溶剂或为甲基叔丁基醚和丙酮的混合溶剂。

在另一优选例中，有机溶剂2为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，并且其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：(3-15)：1。

在另一优选例中，有机溶剂2为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，并且其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：1：(3-15)。

在另一优选例中，当旋光性樟脑磺酸为L-樟脑磺酸时，有机溶剂2为酯类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，并且较佳地，其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：(3-15)：1。

在另一优选例中，当旋光性樟脑磺酸为D-樟脑磺酸时，有机溶剂2为酮类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂，并且较佳地，其中酯类溶剂和醇类溶剂的体积比为：1：(3-15)。

在另一优选例中，步骤(a2)中，含樟脑磺酸盐的混合物与有机溶剂2的质量体积(g：mL)比为1：(5-50)；较佳地，为1：(5-30)。在另一优选例中，步骤(a3)中，所述的游离在有机溶剂3中进行；较佳地，所述的有机溶剂3选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。

在另一优选例中，步骤(a3)中，所述碱选自下组：咪唑、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠，或其组合；较佳地，为咪唑。

在另一优选例中，步骤(a3)中，单一构型的式III化合物的樟脑磺酸盐与有机溶剂3的质量体积(g：mL)比为1：(1-20)。在另一优选例中，步骤(a3)中，式V化合物与碱的摩尔比为旋光性樟脑磺酸的摩尔比为1：(0.5～2)，较佳地，为1：(0.9～1.1)。

在另一优选例中，式III化合物的异构体混合物由式I化合物经不对称氢化反应和任选地羟基保护制得；

在本发明的第二方面，提供了一种式IV化合物，

其中，R为H或羟基保护基，且

在另一优选例中，式IV化合物的光学纯度≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。

在另一优选例中，式IV化合物可以在碱存在下经游离后用于瑞美吉泮(Rimegepant)或瑞美吉泮(Rimegepant)中间体的合成。

在另一优选例中，式IV化合物可以不经过游离，直接用于瑞美吉泮(Rimegepant)或瑞美吉泮(Rimegepant)中间体的合成。

在本发明的第三方面中，提供了一种如第二方面所述的式IV化合物的制备方法，所述的制备方法包括步骤：

(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H

(2)通过如第一方面所述的手性拆分方法对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式IV化合物。

在另一优选例中，步骤(1)如第五方面中的步骤(1)定义。

在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：

(2.1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；和

(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式IV化合物。

在另一优选例中，步骤(2.1)和(2.2)如第五方面的步骤(2.1)和(2.2)定义。

在本发明的第四方面中，提供了如第二方面所述的式IV化合物的用途，用于瑞美吉泮(Rimegepant)或瑞美吉泮(Rimegepant)中间体的合成。

在本发明的第五方面中，提供了一种高光学纯度的式V化合物的制备方法，所述的制备方法包括步骤：

(1)在金属催化剂的存在下，使环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮(式I化合物)和H

(2)通过如第一方面所述的手性拆分方法对式III化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式V化合物；

各式中，R为H或羟基保护基。

在另一优选例中，步骤(2)得到的式V化合物的ee值为≥98％；较佳地，≥99％。

在另一优选例中，所述金属催化剂为Rh-(S-Binap)(COD)BF

在另一优选例中，所述金属催化剂为Rh-(S-Binap)(COD)BF

在另一优选例中，步骤(1)中，III-a化合物的异构体混合物中的式II化合物的ee值≥50％；更佳地，≥75％；最佳地，≥85％；

在另一优选例中，所述的不对称氢化反应在氢气环境下进行，较佳地，所述氢气的压力为0.5～100个标准大气压(更佳地，1-5个标准大气压，最佳地，2-4个标准大气压)。

在另一优选例中，式I化合物与金属催化剂的摩尔比为1：(0.005～0.010)；较佳地，为1：(0.007～0.008)。

在另一优选例中，式I化合物与Rh-(S-Binap)(COD)BF

在另一优选例中，所述不对称氢化反应的反应时间为12-72小时；较佳地，12-36小时。

在另一优选例中，所述不对称氢化反应在溶剂在有机溶剂A中进行，较佳地，所述有机溶剂A选自下组：卤代烃类溶剂(较佳地，C1-3卤代烃类溶剂，更佳地，二氯甲烷)、醇类溶剂(较佳地，C1-3醇类溶剂，更佳地，为甲醇和/或乙醇)、酯类溶剂(较佳地，C2-6酯类溶剂，更佳地，为乙酸乙酯)、醚类溶剂(较佳地，C2-6醚类溶剂，更佳地，四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚，或其组合)、芳香类溶剂(较佳地，甲苯)，或其组合；较佳地，为卤代烃类溶剂；更佳地，为二氯甲烷。

在另一优选例中，步骤(1)中，在得到式III-a化合物的异构体混合物前还包括步骤：过滤和浓缩去除溶剂。

在另一优选例中，步骤(1)中，在得到式III化合物的异构体混合物前还包括步骤：萃取分液、任选地洗涤和浓缩。

在另一优选例中，式I化合物与有机溶剂A的质量体积比为1：(1～10)；较佳地，1：(3～5)。

在另一优选例中，当R为H时，式V化合物为式II化合物，并且步骤(1)为：在金属催化剂的存在下，使式I化合物和H

在另一优选例中，当R为羟基保护基时，步骤(1)为：金属催化剂的存在下，使式I化合物和H

在另一优选例中，步骤(2)包括步骤：

(2.1)使式III化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；

(2.2)对步骤(2.1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式V化合物的樟脑磺酸盐；和

(2.3)在碱存在下，使步骤(2.2)得到的式V化合物的樟脑磺酸盐游离，从而得到式V化合物。

在另一优选例中，步骤(2.1)、步骤(2.2)和步骤(2.3)分别如第一方面中的步骤(a1)、步骤(a2)和步骤(a3)定义。

在另一优选例中，所述式V化合物的樟脑磺酸盐如式IV所示，

其中，R为H或羟基保护基，且

在本发明的第六方面中，提供了一种高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)的制备方法，所述的制备方法包括步骤：

其中，

(i)在Rh-(S-Binap)(COD)BF

(ii)通过如第一方面所述的拆分方法对式III-a化合物的异构体混合物进行手性拆分，从而得到式II化合物。

在另一优选例中，步骤(ii)得到的式II化合物的光学纯度为≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。

在另一优选例中，步骤(i)中，式III-a化合物的异构体混合物中，式II化合物的ee值≥50％；更佳地，≥75％；最佳地，≥85％。

在另一优选例中，步骤(i)中，式III-a化合物的异构体混合物中，式II化合物的ee值≤95％；较佳地，≤90％。

在另一优选例中，步骤(i)的不对称氢化反应如第二方面中所述的不对称氢化反应定义。

在另一优选例中，步骤(ii)包括步骤：

(ii-1)使式III-a化合物与旋光性樟脑磺酸进行成盐反应，从而得到含樟脑磺酸盐的混合物；

(ii-2)对步骤(ii-1)得到的混合物进行分离处理，从而得到式IV-a化合物；

(ii-3)在碱的存在下，使步骤(ii-2)得到的式IV-a化合物游离，从而得到式II化合物。

在另一优选例中，步骤(ii-2)得到的式IV-a化合物的光学纯度为≥98％；较佳地，≥99％；更佳地，≥99.5％。

在另一优选例中，步骤(ii-1)、步骤(ii-2)和步骤(ii-3)分别如第一方面中的步骤(a1)、步骤(a2)和步骤(a3)定义。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现旋光性樟脑磺酸十分适合作为式III化合物的手性拆分剂，樟脑磺酸能够与式III化合物形成易分离的非对映异构体盐，从而能够以高收率得到高光学纯度的式V化合物。基于此，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，Rh-(S-Binap)(COD)BF

如本文所用，术语“光学纯度”又称旋光纯度。通常用％o.p.表示，是衡量旋光性样品中一个对映体超过另一个对映体的量的量度。

如本文所用，术语“ee值”表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。

除非特别说明，在本文中，术语“异构体混合物”是指包括能够以指定的结构式(如式III)表示的任意异构体的混合物，或者包括指定的结构式代表的化合物和其异构体的混合物。所述异构体混合物中各异构体可以任意比例存在。优选地，在异构体混合物中，任意单一构型的异构体的光学纯度≤90％。

除非特别说明，在本文中，当结构式中各键以线(而不是楔形)表示时，即以不指定具体异构体的方式表示时，该结构包括可以以该结构式表示的任意异构体，或这些异构体任意比例的混合物(也可称为该结构式的异构体混合物)。

除非特别说明，在本文中，术语“单一构型”是指能够以指定的结构式(如式III)表示且具有特定构型的化合物。一般地，当以“单一构型”或“单一构型的”形容某一结构式(如式III)时，是指基本不存在其他构型的化合物，例如，该单一构型的化合物的光学纯度≥95％，较佳地，≥98；更佳地，≥99％。

除非特别说明，在本文中，当结构式中存在以楔形表示的键时，即以指定异构体的方式表示时，该结构表示基本不存在其他异构形式，例如，光学纯度≥95％，较佳地，≥98；更佳地，≥99％，最佳地，≥99.5％。

在本文中，除非特别说明，异构体是指立体异构体(如对映异构他和非对映异构体)。

制备方法

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的一个目的是提供一种高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮的工业化制备方法。

在一个具体实施方案中，本发明提供的高光学纯度的(9R)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-5H-环庚烷并[b]吡啶-5-酮(式II化合物)的制备方法，包括以下步骤：

i)催化剂Rh-(S-Binap)(COD)BF

ii)将式II化合物粗品用樟脑磺酸拆分，得到ee值99％以上的式II化合物。

反应式如下：

优选地，步骤i在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、正庚烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯中任意一种或几种，进一步优选二氯甲烷。

优选地，步骤i中，反应温度10℃-100℃；和/或氢气压力0.5-100个大气压，进一步优选3-5个大气压；和/或反应时间12-36小时。

优选地，步骤i所用的催化剂Rh-(S-Binap)(COD)BF

在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种式IV化合物，结构式如下：

式中R＝H、TMS、TIPS、TBS、Me、Et、Pr、i-Pr、Bn、CH

在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种式IV化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将ee值≥50％的式III化合物(即式V化合物和其异构体的混合物)与旋光性樟脑磺酸形成式III化合物樟脑磺酸盐；

2)式III化合物樟脑磺酸盐经重结晶或者打浆纯化分离出式IV化合物。

反应式如下：

式中R＝H、TMS、TIPS、TBS、Me、Et、Pr、i-Pr、Bn、CH

优选地，所述式III化合物通过以下步骤制备：

在Rh-(S-Binap)(COD)BF

优选地，所述的樟脑磺酸为D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸。

优选地，所述的式IV化合物光学纯度为98％以上，优选99％以上，更优选99.5％以上。

优选地，步骤1在有机溶剂1中进行，所述的有机溶剂1选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲苯任意一种或者几种，进一步优选二氯甲烷。

优选地，步骤2中重结晶或打浆所用的有机溶剂2选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、甲苯任意一种或者几种，进一步优选乙酸乙酯和甲醇混合溶液或甲基叔丁基醚(MTBE)和丙酮的混合溶剂。

优选地，步骤3在有机溶剂3中进行，所述的有机溶剂3选自中的溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯任意一种或者几种，进一步优选二氯甲烷。

优选地，步骤3的所述的碱选自咪唑、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠任意一种或者几种，进一步优选咪唑。

优选地，所述的制备方法还进一步包括以下步骤：式IV化合物经碱游离得到式V化合物。反应式如下：

式中R＝H、TMS、TIPS、TBS、Me、Et、Pr、i-Pr、Bn、CH

优选地，式V化合物光学纯度为98％以上，优选99％以上，更优选99.5％以上。

本发明的主要优点包括：

(a)本发明的拆分方法条件温和，拆分产物的光学纯度高，收率高。

(b)本发明的方法反应条件温和，操作简便，收率尤其是总收率高，且适合工业化生产。

(c)本发明的优选实施方案还采用了易获得且价格较低的金属催化剂Rh-(S-Binap)(COD)BF

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

实施例1式III-a化合物的制备

氢化反应瓶中依次加入环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮80.0g(0.46mol,1.0eq.)，Rh-(S-Binap)(COD)BF

实施例2式IV-a化合物的制备

反应瓶中依次加入实施例1得到的式III-a化合物20.0g(0.11mol,1.0eq.)，L-樟脑磺酸26.5g(0.11mol,1.0eq.)和二氯甲烷80mL,加热回流2小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体45.5g。加入乙酸乙酯450mL，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇70mL，继续回流1小时，使固体全部溶解。冷却至0-5℃，搅拌0.5小时，过滤，干燥得到产品39.1g，收率87％，ee值99.5％。

实施例3高光学纯度式II化合物的制备

反应瓶中依次加入实施例2得到的式IV-a化合物37.5g(0.09mol,1.0eq.)，咪唑6.12g(0.09mol,l.0eq.)和二氯甲烷375mL，室温反应2小时。反应结束后，浓缩，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品14.6g，收率95.1％，ee值99.5％。

实施例4式III-a化合物的制备

氢化反应瓶中依次加入环庚烷并[b]吡啶-5,9-二酮20.0g(0.12mol,1.0eq.)，Rh-(S-Binap)(COD)BF

实施例5式IV-a化合物的制备

反应瓶中依次加入实施例4得到的式III-a化合物16.0g(0.092mol,1.0eq.)，L-樟脑磺酸21.2g(0.092mol,1.0eq.)和甲醇50mL,加热回流，回流2小时。冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体36.8g。加入乙酸乙酯350mL，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇65mL，继续回流0.5小时，使固体全部溶解。冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品24.1g，收率80.0％，ee值99.0％。

实施例6高光学纯度式II化合物的制备

反应瓶中依次加入实施例5得到的式IV-a化合物22.5g(0.054mol,1.0eq.)，氢氧化钠2.2g(0.054mol,l.0eq.)和四氢呋喃250mL，室温反应0.5小时。反应结束后，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品8.8g，收率94.9％，ee值99.0％。

实施例7式III化合物的制备(R＝TIPS)

反应瓶中依次加入实施例1得到的式III-a化合物50.0g(0.28mol,1.0eq.)，DMF250mL，TIPSCl 63.5g(0.33mol,1.2eq.)和咪唑37.3g(0.55mol,2.0eq.)，室温搅拌24小时。TLC检测反应，反应结束，加入水200mL，乙酸乙酯500mL。分液，有机层用水洗两次，浓缩得到产品82.5g，收率90％，ee值90％。

实施例8式IV化合物的制备(R＝TIPS)

反应瓶中依次加入实施例7得到的式III化合物76.7g(0.23mol,1.0eq)，L-樟脑磺酸52.9g(0.23mol,1.0eq.)和二氯甲烷220mL(3.0vol.),加热回流，反应2小时，冷却至室温，浓缩除去溶剂，得到固体129.0g。加入乙酸乙酯650mL，加热至回流，回流0.5小时。加入甲醇64mL，继续回流0.5小时。冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品98.7g，收率76.5％，ee值99.5％。

实施例9式IV化合物的制备(R＝TIPS)

反应瓶中依次加入实施例7得到的式III化合物38.3g(0.12mol,1.0eq)，D-樟脑磺酸26.5g(0.12mol,1.0eq.)和丙酮383mL(10.0vol.),加热回流，反应1小时，冷却至室温，浓缩至2vol.，加热至回流，滴加MTBE(10vol.),回流1小时，冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，干燥得到产品31.4g，收率82.0％，ee值99.8％。

实施例10式V化合物的制备(R＝TIPS)

反应瓶中依次加入实施例8得到的式IV化合物84.7g(0.15mol,1.0eq.)，咪唑10.2g(0.15mol,l.0eq.)和二氯甲烷420mL，室温反应2小时。反应结束后，加入水160mL，分液，30wt％硅胶垫过滤，浓缩得到产品46.5g，收率93％，ee值99.5％。

实施例11化合物III与其它手性酸拆分实验

反应瓶中，加入按实施例7方法制得的化合物III(R＝TIPS)(1.0eq.)、表1中的手性酸(1.0eq.)和DCM(10vol.)，加热回流1小时，冷却，浓缩除去溶剂，得到固体粗品(ee值90％)，加入丙酮2vol，加热回流，加入MTBE(15vol.)，搅拌1小时，冷却至0-5℃，过滤，得到固体，并测试固体的ee值(结果见表1)。

表1

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。