使用组合疗法的精神分裂症性障碍治疗

精神分裂症性障碍通常被认为是涉及思维、情绪和行为之间的关系的崩溃，导致认知、知觉、现实测试、行动、情感、心境、人际关系、社会交往和职业功能的不同障碍的综合征，可能是一组精神障碍。精神分裂症性障碍是一种慢性、严重和致残性精神障碍，影响全球人口的0.5％至1％。男性和女性两性有同样的风险患上这种大脑障碍，在世界各地的所有种族群体中它以类似的比率发生。疾病发作显示出性别偏倚，其中男性通常在他们快二十岁(late teens)到二十岁出头之间示出症状，而女性通常在她们二十岁中段到三十岁出头期间示出症状。

精神分裂症性障碍对人们的影响不同，并且症状也因人而异。有些人可以有许多症状，而有些人可能只有几种(a few)症状。精神分裂症性障碍的临床特征可以被聚类为三个症状组：阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状被归类为涉及现实生活情况的固定的、虚假的情感或行为，其可能是真实的但只是精神病的表现，诸如例如妄想、幻觉、偏执、思维障碍(混乱的思维、言语或行为、新语(neologism))和运动障碍(笨拙、不协调、重复性运动、畸张症)。阴性症状被归类为正常情绪和行为的缺陷或减少，诸如例如情感性障碍(不动的表情、单调的声音)，对日常活动兴趣减少或缺乏乐趣(快感缺乏，如抑郁症)，缺乏动机(意志减退)，启动和维持计划活动的能力下降，言语贫乏(贫语症(alogia))，不经常言语(即使被迫互动)和社交退缩。认知症状被归类为理解、判断、记忆和推理的心理过程中的缺陷，诸如例如在选择性注意力、工作记忆、执行功能、情景记忆、语言理解和社会情绪处理中的问题。该疾病还与大脑结构的一些定量异常(例如脑室扩大和颞叶体积降低)有关，但这些异常并不是精神分裂症性障碍所特有的。虽然成年早期出现阳性症状是最显著的临床特征，但认知缺陷是该障碍的核心特征，存在于精神病发作之前并且是长期功能性结果的唯一最佳预测因素。

目前还没有治愈精神分裂症性障碍的方法，并且被诊断患有该精神疾病的个体需要长期治疗。精神分裂症性障碍的主要治疗是抗精神病药物，通常与心理支持和社会支持组合。临床研究已表明，使用抗精神病药物早期治疗可以有效地在严重并发症发生前管理精神病症状并有效地改善这样治疗的个体的长期前景。因此，抗精神病药物治疗被认为是精神分裂症性障碍治疗的关键组成部分，并被英国国家卫生与临床优化研究所(NationalInstitute of Health and Care Excellence，NICE)、美国精神病学会(AmericanPsychiatric Association)和英国精神药理协会(British Society forPsychopharmacology)推荐。

目前，所有被批准的抗精神病药物相对来说以同一种方式起作用，即通过拮抗D2多巴胺受体。遗憾的是，基于多巴胺能的抗精神病药物只对管理精神分裂症性障碍的阳性症状有效。这样的药物对阴性症状或认知症状具有很少影响甚至没有影响，而阴性症状或认知症状是个体过正常生活的最大致残性损害并且最影响他们的生活质量。基于多巴胺能的抗精神病药物的无效性是给患有精神分裂症性障碍的个体带来高昂的个人和社会成本的不良社会性和功能性结果的驱动因素。尽管制药行业最近做出了相当大的努力，但尚未有新颖的机制被批准用于解决与精神分裂症性障碍相关的认知症状和阴性症状，并且有许多晚期失败。因此，鉴定用于治疗精神分裂症性障碍的新的治疗方法是至关重要的。

本说明书公开了一种组合疗法，所述组合疗法包括具有5-HT

概述

本说明书的方面公开了治疗精神分裂症性障碍的方法，该方法通过施用组合疗法进行，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了用于在治疗精神分裂症性障碍中使用的组合疗法，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了组合疗法在治疗精神分裂症性障碍中的用途，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了具有5-HT

本说明书的方面公开了治疗精神分裂症性障碍的方法，该方法是通过施用组合疗法，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了用于在治疗精神分裂症性障碍中使用的组合疗法，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了组合疗法在治疗精神分裂症性障碍中的用途，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了具有5-HT

本说明书的方面公开了治疗精神分裂症性障碍的方法，该方法通过施用组合疗法进行，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了用于在治疗精神分裂症性障碍中使用的组合疗法，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了组合疗法在治疗精神分裂症性障碍中的用途，该组合疗法包括具有5-HT

本说明书的方面公开了具有5-HT

详细描述

与所有家族成员一样，α-7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)被认为是胆碱能受体，因为它响应于神经递质乙酰胆碱。α7nAChR是完全由α7亚基组成的五聚多肽[即(α7)

α7nAChR的激动剂由于其对神经认知的积极作用而被开发作为用于在减轻与精神分裂症相关的认知损害中使用的潜在治疗剂。然而，到目前为止，所有这样的药物候选物在临床试验中都失败了，通常是在2期或3期失败(例如Abbvie、Forum Pharmaceuticals、Roche)。虽然这些α7nAChR激动剂的安全性谱大体上良好，但与其使用相关的一个不良结果是胃肠道(GI)副作用，包括由这些α7nAChR激动剂的5-HT3受体拮抗活性驱动的肠道转运减少和便秘。

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)或血清素(serotonin)是介导个体对资源的感知的单胺神经递质，具有对心境、焦虑、睡眠、食欲、体温、饮食行为、性行为、运动和胃肠道动力的不同影响。这种神经递质主要产生于位于胃肠道的肠神经系统，但也在中枢神经系统(CNS)中特别是位于脑干中的中缝核中发现。

血清素通过血清素受体(5-HT受体)介导它的作用。在其配体结合后，血清素受体调节许多神经递质的释放，包括谷氨酸、GABA、多巴胺、肾上腺素/去甲肾上腺素和乙酰胆碱，以及许多激素的释放，包括催产素、催乳素、血管升压素、皮质醇、促肾上腺皮质激素和物质P。血清素受体介导兴奋性和抑制性神经传递两者，影响多种生物和神经过程，诸如攻击性、焦虑、食欲、认知、学习、记忆、心境、恶心、睡眠和体温调节。血清素受体划分为七个家族，在中枢和外周神经系统中都有发现。

除了3型血清素(5-HT

5-HT

与其他配体门控离子通道一样，功能性5-HT

除了其内源性配体血清素外，由5-HT

本说明书部分地公开了治疗精神分裂症性障碍的方法。在一种实施方案中，本文公开的治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

本说明书部分地公开了用于在治疗精神分裂症性障碍中使用的组合疗法。在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

本说明书部分地公开了组合疗法。一种组合疗法包括单独使用或施用第一组合物和第二组合物或者使用或施用单一组合物，该第一组合物包含、基本上由或由一种或更多种5-HT

在一种实施方案中，本文公开的组合疗法可以包括单一的5-HT

在一种实施方案中，本文公开的组合疗法可以包括单一的5-HT

在一种实施方案中，本文公开的组合疗法可以包括单一的5-HT

本说明书部分地公开了5-HT

本说明书部分地公开了具有5-HT

本说明书部分地公开了5-HT

本文公开的5-HT

本文公开的5-HT

本说明书部分地公开了α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂。α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是与α-7烟碱型乙酰胆碱受体结合并活化或引发该受体产生生物响应的化合物。本文公开的α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂可以是完全激动剂、部分激动剂、协同激动剂或超强激动剂。α-7烟碱型乙酰胆碱完全受体激动剂与α-7烟碱型乙酰胆碱受体结合并使其以激动剂在能够该受体引起的最大响应活化。α-7烟碱型乙酰胆碱部分受体激动剂结合并活化给定的α-7烟碱型乙酰胆碱受体，但相对于完全激动剂，即使在受体占用最大时也仅在该受体引起部分作用。虽然α-7烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂是激动剂，它们在存在α-7烟碱型乙酰胆碱受体完全激动剂的情况下，可以作为竞争性拮抗剂，因为它与完全激动剂竞争受体占用，从而产生与单独完全激动剂观察到的相比净减少的受体活化。α-7烟碱型乙酰胆碱协同激动剂与其他α-7烟碱型乙酰胆碱受体协同激动剂一起作用以产生期望的生物响应。本文公开的α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂可以是α-7烟碱型乙酰胆碱受体超强激动剂，其能够在该受体产生比血清素更大的生物响应。

本文公开的α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂可以是泛激动剂或选择性激动剂。α-7烟碱型乙酰胆碱受体泛激动剂与任何α-7烟碱型乙酰胆碱受体结合并从任何α-7烟碱型乙酰胆碱受体引起生物响应，而与亚基组成无关。α-7烟碱型乙酰胆碱受体选择性激动剂与特定类型的α-7烟碱型乙酰胆碱受体选择性地结合，经由这些特定的α-7烟碱型乙酰胆碱受体引起生物响应。例如，5-HT

本文公开的α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括但不限于(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-羧酰胺、A-582941、乙酰胆碱、β-淀粉样蛋白、新烟碱、AR-R17779、Bradanicline、胆碱、Encenicline、Epiboxidine、GTS-21、ICH-3、尼古丁、PHA-543,613、PHA-709829、PNU-282,987、SSR-180,711、TC-1698、替洛隆(Tilorone)、托烷司琼(Tropisetron)和WAY-317,538。

本说明书部分地公开了具有5-HT

本文公开的具有5-HT

本文公开的具有5-HT

本文公开的具有5-HT

本说明书部分地公开了具有5-HT

本说明书部分地公开了治疗有效量。关于本文公开的组合疗法，具有5-HT

在该实施方案的方面中，治疗有效量的存在于本文公开的组合疗法的本文公开的活性剂减少或抑制一种或更多种与精神分裂症性障碍或病症相关的生理状况或症状的例如至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％。在该实施方案的其他方面中，有效量的存在于本文公开的组合疗法的本文公开的活性剂减少或抑制一种或更多种与精神分裂症性障碍或病症相关的生理状况或症状的例如至多10％、至多20％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多80％、至多90％或至多100％。在该实施方案的又其他方面中，有效量的存在于本文公开的组合疗法的本文公开的活性剂减少或抑制一种或更多种与精神分裂症性障碍或病症相关的生理状况或症状的例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、或约30％至约50％。在该实施方案的再其他方面中，有效量的存在于本文公开的组合疗法的本文公开的活性剂减少或抑制一种或更多种与精神分裂症性障碍或病症相关的生理状况或症状，持续例如至少一周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少七个月、至少八个月、至少九个月、至少十个月、至少十一个月或至少十二个月。

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量包括约0.1mg至约1,000mg的具有5-HT

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量包括约0.1mg至约1,000mg的具有5-HT

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量包括约0.1mg至约1,000mg具有5-HT

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量包括约1mg至约100mg的托烷司琼和约0.1mg至约5mg的伐尼克兰。在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量包括约2mg至约75mg的托烷司琼和约0.25mg至约4mg的伐尼克兰。在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量包括约5mg至约50mg的托烷司琼和约0.5mg至约2mg的伐尼克兰。

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量可以是其中一种、一些或所有活性剂处于最佳治疗量的治疗有效量。最佳治疗量是将最有效地产生期望的治疗效果同时保持在毒性可接受的范围内的活性剂的量。

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量可以是其中一种、一些或所有活性剂处于次佳治疗量的治疗有效量。次佳治疗量是低于该活性剂的最佳治疗量但仍提供一定程度的期望的治疗效果的活性剂的量。在这些实施方案的方面中，活性剂的次佳治疗量是例如该活性剂的最佳治疗量的少于80％、少于75％、少于70％、少于60％、少于55％、少于50％。在这些实施方案的方面中，活性剂的次佳治疗量是例如该活性剂的最佳治疗量的约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％或约50％至约80％。

在一些实施方案中，组合疗法的治疗有效量可以是其中一种、一些或所有活性剂处于非治疗量的治疗有效量。非治疗量是为该活性剂的次佳治疗量但提供治疗效果的活性剂的量。在这些实施方案的方面中，活性剂的非治疗量是例如该活性剂的次佳治疗量的少于80％、少于75％、少于70％、少于60％、少于55％、少于50％。在这些实施方案的方面中，活性剂的非治疗量是例如该活性剂的次佳治疗量的约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％或约50％至约80％。

在一些实施方案中，包括具有5-HT

在一些实施方案中，包括具有5-HT

在一些实施方案中，包括具有5-HT

在一些实施方案中，包括具有5-HT

在一些实施方案中，包括具有5-HT

在一些实施方案中，包括托烷司琼和伐尼克兰的组合疗法的治疗有效量是这样的治疗有效量，其中：1)托烷司琼的量是单独施用时的次佳治疗量，2)伐尼克兰的量是单独施用时的次佳治疗量，或3)托烷司琼的量和伐尼克兰的量两者都是各自单独施用时的次佳治疗量。在这些实施方案的方面中，包括托烷司琼和伐尼克兰的组合疗法的治疗有效量是这样的治疗有效量，其中：1)托烷司琼的量是单独施用时的非治疗量，2)伐尼克兰的量是单独施用时的非治疗量，或3)托烷司琼的量和伐尼克兰的量两者都是各自单独施用时的非治疗量。

本领域普通技术人员可以通过考虑以下因素来确定待向个体使用或施用的存在于本文公开的组合疗法的本文公开的活性剂的实际治疗有效量，所述因素包括但不限于，精神分裂症性障碍或病症的类型、与精神分裂症性障碍或病症相关的特定生理状况或症状、精神分裂症性障碍或病症的病因、精神分裂症性障碍或病症的严重程度、精神分裂症性障碍或病症的期望的缓解程度、精神分裂症性障碍或病症的期望的缓解持续时间、在组合疗法中使用的特定活性剂、在组合疗法中使用的特定活性剂的排泄速率、在组合疗法中存在的使用的特定活性剂的药效学、待纳入组合疗法中的其他化合物的性质、使用的特定施用途径、个体的特定特征、历史和风险因素诸如例如年龄、体重、一般健康状况等，或其任何组合。此外，在使用重复施用本文公开的组合疗法的情况下，实际治疗有效量还将取决于以下因素，包括但不限于施用频率、存在于组合疗法的本文公开的活性剂的半衰期或其任何组合。本领域的普通技术人员已知的是，在向人类施用之前，存在于组合疗法的本文公开的活性剂的有效量可以从体外测定和使用动物模型的体内施用研究中推断出来。考虑到各种施用途径的不同效率，可以预期所需有效量的广泛变化。例如，口服使用或施用通常将比静脉内注射或玻璃体内注射使用或施用需要更高的剂量水平。可以使用优化的标准经验途径调节这些剂量水平的变化，这是本领域的普通技术人员所熟知的。精确的治疗有效剂量水平和模式优选地由主治健康护理专业人员考虑上述因素来确定。

给药可以为单一剂量或累积性的(连续给药)，并且可以由本领域技术人员容易地确定。例如，精神分裂症性障碍或病症的治疗可以包括一次性施用本文公开的组合疗法。作为非限制性实例，组合疗法可以向个体进行一次施用，例如，作为单次注射或沉积(deposition)。可选地，精神分裂症性障碍或病症的治疗可以包括在一系列时间段内进行的本文公开的组合疗法的多次施用，诸如例如，每天一次、每隔几天一次、每周一次、每月一次或每年一次。作为非限制性实例，组合疗法可以每年向个体施用一次、二次、三次、四次、五次或六次。施用时机可以因人而异，这取决于诸如个体症状的严重程度这样的因素。例如，组合疗法可以每三个月向个体施用一次持续无限期的时间或者直到个体不再需要治疗。本领域的普通技术人员将认识到，可以在整个治疗过程中监测个体的状况，并且可以相应调整本文公开的组合疗法的使用或施用。

本说明书部分地公开了精神分裂症性障碍。精神分裂症性障碍是一组精神障碍，其特征是思维、情感和行为之间的功能性相互作用的恶化，导致认知、知觉和心境方面的许多障碍。典型地，患有精神分裂症性障碍的个体展现出对现实的总体扭曲、语言和认知功能的显著障碍、社会交往的广泛退缩、思维的混乱和片段化、改变的知觉和不适当的情绪反应。

精神分裂症性障碍的临床特征可以被聚类为三个症状组：阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状被归类为固定的、虚假的情感或行为，涉及可能是真实的但只是精神病的表现，诸如例如妄想、幻觉、偏执、思维障碍(混乱的思维、言语或行为、新语)和运动障碍(笨拙、不协调、重复性运动、畸张症)的现实生活情况。阴性症状被归类为正常情绪和行为的缺陷或减少，诸如例如情感性障碍(不动的表情、单调的声音)，对日常活动兴趣减少或缺乏乐趣(快感缺乏，如抑郁症)，缺乏动机(意志减退)，启动和维持计划活动的能力下降，言语贫乏(贫语症)，不经常言语(即使被迫互动)和社交退缩。认知症状被归类为理解、判断、记忆和推理的心理过程中的缺陷，诸如例如在选择性注意力、工作记忆、执行功能、情景记忆、语言理解和社会情绪处理中的问题。

精神分裂症性障碍的非限制性实例包括精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍和分裂型人格障碍。精神分裂症是其中个体具有持续六个月或更长的精神分裂症症状的情况。分裂情感障碍是其中个体具有精神分裂症和心境障碍(诸如抑郁症或双相情感障碍)两者的症状的情况。精神分裂症样障碍是其中个体具有精神分裂症的症状但症状持续少于六个月的情况。分裂型人格障碍是精神分裂症样状况，其特征是人际关系缺陷和不正常的思维模式、外观(appearance)、行为不足以严重到符合精神分裂症的临床标准。

精神分裂症可以基于阳性症状和阴性症状的类型和频率划分为五个亚型，即瓦解型、畸张型、偏执型、未分化型和残留型。瓦解型(青春型)精神分裂症的特征是个体具有混乱不连贯的思维；对情况肤浅、平直、不适当和/或愚蠢的情绪响应(影响)；和不具有系统化妄想的退行行为。畸张型精神分裂症的特征是个体具有精神运动障碍，其可以涉及木僵、强直、兴奋、违拗症或奇异的作态，或这些行为内的改变；相关的特征包括缄默症、刻板和蜡样屈曲。偏执型精神分裂症的特征是个体具有被害性或夸大性妄想，妄想性嫉妒，或带有被害性或夸大性内容的幻觉。未分化型精神分裂症的特征是个体具有精神分裂症的阳性和阴性症状，但不符合偏执型、瓦解型或畸张型亚型的特定标准。残留型精神分裂症的特征是个体具有先前的精神分裂症性发作，但目前不呈现任何阳性症状，尽管阴性症状可能持续存在。

除了这五种症状亚型，个体还可以基于其他标准进行分类，所述其他标准包括易感性、初始事件、持续时间、抗精神病药物耐药性和认知症状。例如，开始经历一些精神病症状但这些症状也可能发生在永远不会发展成精神分裂症性障碍的人身上的个体被归类为精神病的超高风险(UHR)或处于风险精神状态(ARMS)。首次经历精神病症状或精神分裂症性障碍发作的个体被归类为具有首发精神病(FEP)。患有精神分裂症性障碍且其阳性症状和阴性症状正通过包括抗精神病药物的治疗成功地得到管理的个体被分类为具有长期治疗响应性精神分裂症性障碍。患有精神分裂症性障碍且在最初期治疗成功后对抗精神病药物产生耐受性的个体被归类为具有治疗耐受性精神分裂症(TRS)。患有精神分裂症性障碍且其阳性症状和阴性症状正在通过包括抗精神病药物的治疗进行成功管理但仍然具有认知症状的个体被归类为具有与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)。

在一种实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

在一种实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的具有5-HT

在一种实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

在一种实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的具有5-HT

在一种实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

在一种实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的具有5-HT

在优选的实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成。在该实施方案的方面中，治疗精神分裂症的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成。在该实施方案的其他方面中，治疗治疗耐受性精神分裂症的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成。在该实施方案的又其他方面中，治疗认知受损精神分裂症的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成。

在更优选的实施方案中，治疗精神分裂症性障碍的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。在该实施方案的方面中，治疗精神分裂症的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。在该实施方案的其他方面中，治疗治疗耐受性精神分裂症的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。在该实施方案的又其他方面中，治疗认知受损精神分裂症的方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量。在一些实施方案中，伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量。在一些实施方案中，伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量，并且伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量，并且伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量。

在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的具有5-HT

在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的具有5-HT

在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由具有5-HT

在一种实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的具有5-HT

在优选的实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成，用于在治疗精神分裂症性障碍中使用。在该实施方案的方面中，组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成，用于在治疗精神分裂症中使用。在该实施方案的其他方面中，组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成，用于在治疗治疗耐受性精神分裂症中使用。在该实施方案的又其他方面，组合疗法包括、基本上由或由伐尼克兰和托烷司琼组成，用于在治疗与精神分裂症相关的认知损害中使用。

在更优选的实施方案中，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗精神分裂症性障碍中使用。在该实施方案的方面中，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗精神分裂症中使用。在该实施方案的其他方面中，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗治疗耐受性精神分裂症中使用。在该实施方案的又其他方面，组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗与精神分裂症相关的认知损伤中使用。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量。在一些实施方案中，伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量。在一些实施方案中，伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量，并且伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的次佳治疗量的量。在一些实施方案中，托烷司琼的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量，并且伐尼克兰的治疗有效量是为单独施用时的非治疗量的量。

本说明书的方面还可以被描述如下：

1.一种治疗精神分裂症性障碍的方法，所述方法通过施用组合疗法进行，所述组合疗法包括具有5-HT

2.根据实施方案1所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂包括一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂或其组合。

3.根据实施方案2所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括α-7烟碱型乙酰胆碱受体完全激动剂、α-7烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂或α-7烟碱型乙酰胆碱受体协同激动剂。

4.根据实施方案2或3所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括α-7烟碱型乙酰胆碱受体泛激动剂或α-7烟碱型乙酰胆碱受体选择性激动剂。

5.根据实施方案2所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-羧酰胺、A-582941、乙酰胆碱、β-淀粉样蛋白、新烟碱、AR-R17779、Bradanicline、胆碱、Encenicline、Epiboxidine、GTS-21、ICH-3、尼古丁、PHA-543,613、PHA-709829、PNU-282,987、SSR-180,711、TC-1698、替洛隆、托烷司琼、WAY-317,538或它们的任何组合。

6.根据实施方案2所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂包括A-867744、AVL-3288、加兰他敏(Galantamine)、伊维菌素(Ivermectin)、奈非西坦(Nefiracetam)、NS-1738、PNU-120,596或其任何组合。

7.根据实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述5-HT

8.根据实施方案7所述的方法，其中所述5-HT

9.根据实施方案7或8所述的方法，其中所述5-HT

10.根据实施方案7-9中任一项所述的方法，其中所述5-HT

11.根据实施方案2所述的方法，其中所述5-HT

12.根据实施方案2或11所述的方法，其中所述5-HT

13.根据实施方案1-12中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种5-HT

14.根据实施方案13所述的方法，其中所述一种或更多种5-HT

15.根据实施方案13或14所述的方法，其中所述一种或更多种5-HT

16.根据实施方案13-15中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种5-HT

17.根据实施方案13-16中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种5-HT

18.根据实施方案17所述的方法，其中所述具有5-HT

19.根据实施方案17所述的方法，其中所述具有5-HT

20.根据实施方案17所述的方法，其中所述具有5-HT

21.根据实施方案17所述的方法，其中所述具有5-HT

22.根据实施方案1所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂是托烷司琼，并且所述一种或更多种5-HT

23.根据实施方案2-4和13-16中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是托烷司琼，并且所述一种或更多种5-HT

24.根据实施方案1-23中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂和所述一种或更多种5-HT

25.根据实施方案2-23中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂和/或所述一种或更多种5-HT

26.根据实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包括施用第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂，所述第二组合物包含一种或更多种5-HT

27.根据实施方案1-25中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包括施用单一组合物，所述单一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂和一种或更多种5-HT

28.根据实施方案2-25中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包括施用第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和/或一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂，所述第二组合物包含一种或更多种5-HT

29.根据实施方案2-25中任一项所述的方法，其中所述组合疗法包括施用单一组合物，所述单一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和/或一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂和一种或更多种5-HT

30.一种组合疗法，所述组合疗法包括具有5-HT

31.根据实施方案30所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂包括一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂或其组合。

32.根据实施方案31所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括α-7烟碱型乙酰胆碱受体完全激动剂、α-7烟碱型乙酰胆碱受体部分激动剂或α-7烟碱型乙酰胆碱受体协同激动剂。

33.根据实施方案31或32所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括α-7烟碱型乙酰胆碱受体泛激动剂或α-7烟碱型乙酰胆碱受体选择性激动剂。

34.根据实施方案31所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂包括(+)-N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-羧酰胺、A-582941、乙酰胆碱、β-淀粉样蛋白、新烟碱、AR-R17779、Bradanicline、胆碱、Encenicline、Epiboxidine、GTS-21、ICH-3、尼古丁、PHA-543,613、PHA-709829、PNU-282,987、SSR-180,711、TC-1698、替洛隆、托烷司琼、WAY-317,538或其任何组合。

35.根据实施方案31所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂包括A-867744、AVL-3288、加兰他敏、伊维菌素、奈非西坦、NS-1738、PNU-120,596或其任何组合。

36.根据实施方案30-35中任一项所述的组合疗法，其中所述5-HT

37.根据实施方案36所述的组合疗法，其中所述5-HT

38.根据实施方案36或37所述的组合疗法，其中所述5-HT

39.根据根据实施方案36-38中任一项所述的组合疗法，其中所述5-HT

40.根据实施方案30所述的组合疗法，其中所述5-HT

41.根据实施方案30或40所述的组合疗法，其中所述5-HT

42.根据实施方案30-41中任一项所述的组合疗法，其中所述一种或更多种5-HT

43.根据实施方案42所述的组合疗法，其中所述5-HT

44.根据实施方案42或43所述的组合疗法，其中所述5-HT

45.根据实施方案42-44中任一项所述的组合疗法，其中所述一种或更多种5-HT

46.根据实施方案42-45中任一项所述的组合疗法，其中所述一种或更多种5-HT

47.根据实施方案46所述的组合疗法，其中所述具有5-HT

48.根据实施方案46所述的组合疗法，其中所述具有5-HT

49.根据实施方案46所述的组合疗法，其中所述具有5-HT

50.根据实施方案46所述的组合疗法，其中所述具有5-HT

51.根据实施方案30所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂是托烷司琼，并且所述一种或更多种5-HT

52.根据实施方案31-33和42-45中任一项所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂是托烷司琼，并且所述一种或更多种5-HT

53.根据实施方案30-52中任一项所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂和所述一种或更多种5-HT

54.根据实施方案31-52中任一项所述的组合疗法，其中所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂、所述一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂和/或所述一种或更多种5-HT

55.根据实施方案30-54中任一项所述的组合疗法，其中所述组合疗法包括施用第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂，所述第二组合物包含一种或更多种5-HT

56.根据实施方案30-54中任一项所述的组合疗法，其中所述组合疗法包括施用单一组合物，所述单一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性活化剂和一种或更多种5-HT

57.根据实施方案31-54中任一项所述的组合疗法，其中所述组合疗法包括施用第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和/或一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂，所述第二组合物包含一种或更多种5-HT

58.根据实施方案31-54中任一项所述的组合疗法，其中所述组合疗法包括施用单一组合物，所述单一组合物包含一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂和/或一种或更多种α-7烟碱型乙酰胆碱受体活性正向别构调节剂和一种或更多种5-HT

59.根据实施方案1-29中任一项所述的方法或根据实施方案30-58中任一项所述的组合疗法，其中所述精神分裂症性障碍是精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍或分裂型人格障碍。

60.根据实施方案59所述的方法或实施方案59所述的组合疗法，其中所述精神分裂症是瓦解型精神分裂症、畸张型精神分裂症、偏执型精神分裂症、未分化型精神分裂症或残留型精神分裂症。

61.根据实施方案59所述的方法或根据实施方案59所述的组合疗法，其中所述精神分裂症对于精神病、首发精神病、长期治疗响应性精神分裂症、治疗耐受性精神分裂症或认知受损精神分裂症是超高风险(UHR)的或处于风险精神状态(ARMS)的。

62.一种治疗精神分裂症性障碍的方法，所述方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。

63.一种治疗精神分裂症的方法，所述方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。

64.一种治疗治疗耐受性精神分裂症的方法，所述方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。

65.一种治疗认知受损精神分裂症的方法，所述方法包括、基本上由或由施用组合疗法组成，该组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成。

66.一种组合疗法，所述组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗精神分裂症性障碍中使用。

67.一种组合疗法，所述组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗精神分裂症中使用。

68.一种组合疗法，所述组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗治疗耐受性精神分裂症中使用。

69.一种组合疗法，所述组合疗法包括、基本上由或由治疗有效量的伐尼克兰和治疗有效量的托烷司琼组成，用于在治疗认知障碍精神分裂症中使用。

实施例

以下非限制性实施例被提供仅用于说明性目的，以便有助于更完整地理解现在设想的代表性实施方案。这些实施例不应当被解释为限制本说明书中描述的实施方案中的任何一个，包括关于本文公开的治疗精神分裂症性障碍的活性剂、组合疗法，或者方法或用途的那些实施方案。

实施例1

体内效力研究

本实施例示出组合疗法的有效性，该组合疗法包括具有5-HT

托烷司琼是具有5-HT

正常雄性lister-hooded大鼠将被用来基于条件性抑制的杠杆压力响应奖励研究潜在抑制。动物最初将经历为期两周的处理和适应，随后是轻微的食物限制和杠杆压力响应的初步训练。在10天的杠杆训练后，将使用潜在抑制测定对动物进行测试。这将连续四天进行如下：第1天将包括对动物进行预先暴露(PE)或对照非预先暴露(NPE)阶段；第2天将包括使用足部刺激(foot-shock)条件反射方案(0.3mA，1秒暴露)来使动物条件反射；第3天将包括动物的重新基线化；以及第4天将包括对动物进行测试阶段。

然后将进行安非他命诱导的潜在抑制研究。将如2019年3月19日提交的美国临时专利申请序列第62/820,490号且标题为“Method and Uses of Diagnosing andRecommending Treatment for a Psychotic Disorder”(该临时专利申请在此通过引用以其整体并入)中描述的进行临床前潜在抑制测定，除了该测定将被修改用于本文讨论的动物评估之外。在本研究中，对照(NPE)动物将与预先暴露于足部刺激条件反射因素(cue)随后是媒介物或安非他命治疗的动物进行比较(每组n＝8，4组)。该研究将确认诱导最佳潜在抑制效应所需的安非他命的剂量，用于与新颖化合物组合进行后续测试。

在安非他命诱导的潜在抑制研究之后，将进行使用具有5-HT

在剂量-响应研究之后，将使用如在剂量-响应研究中确定的具有5-HT

实施例2

体内效力研究

本实施例示出组合疗法的效力，该组合疗法包括具有5-HT

C57BL/6小鼠将被用于如以下中描述地研究小鼠中饮水模型的潜在抑制(LI)条件性情绪响应停止，例如Bay-Richter等人,Enhanced Latent Inhibition in DopamineReceptor-Deficient Mice is Sex-Specific for the D1 but not D2 ReceptorSubtype:Implications for Antipsychotic Drug Action,Int.J.Neuropsychopharmacol.12(3):403-414(2009)；Bay-Richter等人,D-Amphetamineand Antipsychotic Drug Effects on Latent Inhibition in Mice Lacking DopamineD2 Receptors,Neuropsychopharmacology 38(8):1512-1520(2013)；O’Callaghan等人,Potentiation of Latent Inhibition by Haloperidol and Clozapine is Attenuatedin Dopamine D2 Receptor(Drd-2)-Deficient Mice:Do Antipsychotics InfluenceLearning to Ignore Irrelevant Stimuli via Both Drd-2and Non-Drd-2Mechanisms？,J.Psychopharmacol.28(10):973-977(2014)，其中每一项在此通过引用以其整体并入。动物最初将经历为期一周的处理和适应，其中小鼠每天将被限制水23小时和一小时自由获得水。在第1天到第6天，动物将经历舔水训练(lick training)，其中在室中小鼠将持续15分钟可获得水，并将记录每只动物舔水的次数。在第7天(预先暴露)小鼠将被放置在获得水的途径被撤回的测试室中。一组将接受5秒85dB单音和15秒刺激间间隔的20次呈现[根据先前的实验确定，在对照中产生减少的LI](预先暴露组，PE)；对照组的非预先暴露(NPE)小鼠将被放置在获得水的途径被撤回持续相同的时间段的测试室中，但将不接受单音预先暴露。在第8天(条件反射)小鼠将被放置在获得水的途径被撤回的测试室中。两分钟后，将呈现两次单音-足部刺激搭配(pairing)。单音的持续时间为5秒，并随后是1秒0.38mA的足部刺激和2.5分钟的试验间间隔。第二次刺激呈现之后，小鼠将在室内停留2.5分钟。第16-17天(重新基线化)小鼠将被放置在测试室中持续15分钟，并给予自由获得水的途径以重新建立稳定的舔水，标准将是未继续完成多于300次舔水的小鼠将不继续进入测试阶段。在第18天(测试)小鼠将被放置在自由获得水的测试室中。每只动物舔水的次数将被记录，并且完成80-90次舔水(A)和90-100次舔水(B)所用的时间将被记录。在完成90次舔水后，5秒85dB单音将被呈现直到动物达到100次舔水或600秒已经过去。抑制比率(SR)将根据公式A/(A+B)计算，产生0至0.5的尺度。低SR指示对饮水的抑制增加；高SR指示对饮水的抑制降低。与NPE组相比，在PE组中LI被观察为更高的SR。

在一系列实验中，托烷司琼和伐尼克兰的促认知剂量将使用标准的注意力的潜在抑制试验(如以上描述的)在小鼠中建立。将动物划分为八组，每组15只动物(共120只小鼠)，并将进行每个实验60只动物的两个系列的实验。在第一个实验系列中，将在三种不同剂量评估托烷司琼对潜在抑制的影响(表1)。在第二个实验系列中，将在三种不同剂量评估伐尼克兰对潜在抑制的影响(表2)。这些实验的结果将建立增强低水平的潜在抑制的托烷司琼和伐尼克兰的促认知剂量。这些结果也将使得能够鉴定托烷司琼和/或伐尼克兰的次佳剂量。为了安全性的目的，肠道动力也将被评估。

在第三系列实验中，将确定增强潜在抑制中的促认知效应的组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗。将动物划分为八组，每组15只动物(共120只小鼠)，并将使用以上论述的18天潜在抑制方案进行60只动物的两个系列的实验。在这两个实验系列中，将评估单独托烷司琼、单独伐尼克兰以及组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗对潜在抑制的影响(表3)。这些实验的结果将确定，相比于单独施用任一种药物，组合的托烷司琼和伐尼克兰将增强潜在抑制中的促认知效应。为了安全性的目的，肠道动力也将被评估。

在第四系列实验中，将评估使用组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗对D-安非他命诱导的潜在抑制破坏的逆转。将动物划分为十组，每组15只动物(共150只小鼠)，并将使用以上论述的18天潜在抑制方案进行72只动物的两个系列的实验。在这两个实验系列中，将评估在存在D-安非他命的情况下，单独托烷司琼、单独伐尼克兰以及组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗对潜在抑制的影响(表4)。这些实验的结果将确定，组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗逆转D-安非他命诱导的潜在抑制的破坏。为了安全性的目的，肠道动力也将被评估。

在第五系列实验中，将评估能够产生异常持续的潜在抑制的MK801的最佳剂量。将动物划分为八组，每组15只动物(共120只小鼠)，并将使用以上论述的潜在抑制方案，除了将施用4次单音-刺激搭配来产生低LI(以然后由MK801逆转和增强)。MK801对潜在抑制的影响将在两种不同剂量并且存在氯氮平的情况下进行评估(表5)。实验5的结果将在进入实验6之前建立MK801能够产生异常持续的潜在抑制的最佳剂量。

在第六个系列实验中，将评估组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗逆转MK801诱导的异常持续潜在抑制效应的能力。将动物划分为十组，每组15只动物(共150只小鼠)，并将使用以上论述的潜在抑制方案，按照实验5其中施用4次单音-刺激搭配来产生低LI。将评估在存在MK801的情况下，单独托烷司琼、单独伐尼克兰和组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗对潜在抑制的影响(表6)。本实验的结果将确定，组合的托烷司琼和伐尼克兰治疗逆转MK801诱导的异常持续的潜在抑制效应。为了安全性的目的，肠道动力也将被评估。

最后，应当理解，尽管本说明书的方面通过参考特定的实施方案被强调，本领域的技术人员将容易理解这些所描述的实施方案仅是对本文公开的主题的原理的说明。具体实施方案并不旨在是穷尽性的或将本发明限制到所公开的精确形式。因此，应当理解所公开的主题绝不限于本文描述的特定化合物、组合、物品、设备、方法、方案和/或试剂等，除非就其明确陈述。此外，本领域的普通技术人员将认识到，可以根据本文的教导进行某些变化、修改、排列、改变、添加、减去及其子组合，而不脱离本说明书的精神。因此旨在本发明的范围不受本详细的描述限制。进而旨在将以下所附的权利要求和今后引入的权利要求解释为包括所有这样的变化、修改、排列、改变、添加、减去及其子组合，因为它们在其真正的精神和范围内。

本文描述了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知用于进行本发明的最佳的模式。当然，在阅读了前述说明书后，对这些描述的实施方案的变化对于本领域的普通技术人员将变得明显。本发明人预期了技术人员酌情采用此类变化，并且本发明人设想了本发明另外以不同于本文具体描述的方式被实施。因此，本发明包括被适用法律许可的在此所附权利要求书中叙述的主题的所有修改形式和等同物。此外，在其所有可能的变化中上述实施方案的任何组合由本发明所涵盖，除非本文另有说明或另外与上下文明显矛盾。

本发明的替代性实施方案、要素或步骤的分组不应被解释为限制。每个组成员可被单独地或与本文公开的其他组成员组合来提及和要求保护。预期，为了方便和/或专利性的原因，组的一个或更多个成员可被包括于组或从组中删除。当任何此类包括或删除发生时，本说明书被认为包含作为修改的组，从而实现在所附权利要求书中使用的所有马库什组(Markush group)的书面描述。

本领域普通技术人员所看到的、现在已知的或以后设计的对所要求保护的主题的非实质性改变被明确地设想为是权利要求书的范围内等同的。因此，本领域普通技术人员现在或以后已知的明显替换被定义为在所定义要素的范围内。

除非另外指明，在本说明书和权利要求书中使用的表示特征、项目、数量、参数、性质、术语等的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”意指如此合格的特征、项目、数量、参数、性质、或术语包含规定的特征、项目、数量、参数、性质或术语的值的以上和以下正或负10％的范围。因此，除非相反指示，本说明书和所附权利要求书中所示的数字参数为可变化的近似值。例如，在确定给定分析物的质量时，质谱设备可以略有不同，在离子的质量或离子的质荷比的上下文中，术语“约”指+/-0.50原子质量单位。至少，而非试图限制对权利要求书的范围的等同原则的应用，每个数字指示应至少根据所报告的有效数字的数目和通过应用通常的约数技术来解释。

尽管列出本发明的广泛范围的数值范围和值为近似值，但在具体实施例中所示的数值范围和值则尽可能精确地来报告。然而，任何数值范围或值固有地包含一定的误差，该误差是由其各自的试验测量中发现的标准偏差必然产生的。本文中值的数值范围的列举仅仅意图用作单独地提及落入所述范围的每个单独数值的速记方法。除非本文另外指明，将数值范围的各单独值并入到本说明书中，如同其在本文被单独描述。

关于实施方案或实施方案的方面使用的术语“可以(may)”或“能够(can)”还随它带有“可能不(may not)”或“能够不(cannot)”的代替含义。这样，如果本说明书公开了实施方案或实施方案的方面可以或能够作为本发明的主题的部分被包括，那么也明确地表示了负面限制或排除条件，意味着实施方案或实施方案的方面可以不或能够不作为本发明的主题的部分被包括。以相似的方式，关于实施方案或实施方案的方面使用的术语“任选地”意指此类实施方案或实施方案的方面可以作为本发明的主题的部分包括，或可以不作为本发明的主题的部分被包括。是否使用这样的负面限制或排除条件将基于该负面限制或排除条件是否在所要求保护的主题中列举。

术语“一个(a)”、“一个(an)”、“该(the)”和描述本发明的上下文中使用的类似提及(尤其在以下权利要求书的上下文中)应被解释为既覆盖单数形式又覆盖复数形式，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。此外，用于识别要素的顺序指示物——诸如例如“第一”、“第二”、“第三”等——用于区分这些要素，并且不指示或暗示这些要素所需的或被限制为的数量，并且不指示这些要素的特定位置或顺序，除非另有具体陈述。本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指示或以其他方式与上下文明显矛盾。本文提供的任何和全部实施例，或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅意图更好地说明本发明而不是对另外要求保护的本发明的范围施加限制。本说明书中的语言不应解释为表明任何未要求保护的要素对实施本发明必不可少。

当在权利要求书中使用时，无论是提交的还是根据修改添加，开放式过渡术语“包含(comprising)”、其变化形式诸如例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”，以及其等效的开放式过渡短语如“包括(including)”、“含有”和“具有”，涵盖单独或与未叙述的主题组合的所有明确叙述的要素、限制、步骤、整数和/或特征；被命名的要素、限制、步骤、整数和/或特征是必要的，但是可以添加其他未命名的要素、限制、步骤、整数和/或特征并且仍然形成在权利要求范围内的构造。本文所公开的特定实施方案还可以使用封闭式过渡短语“由...组成(consisting of)”或“基本上由...组成(consisting essentially of)”(或其变化形式诸如例如“由...组成(consist of)”、“由...组成(consists of)”、“基本上由...组成(consist essentially of)”和“基本上由...组成(consists essentiallyof)”)代替“包含”或作为“包含”的修改在权利要求书中限制。当在权利要求书中使用时，无论是提交的还是根据修改添加的，封闭式过渡短语“由...组成”不包括权利要求书中未明确叙述的任何要素、限制、步骤、整数或特征。封闭式过渡短语“基本上由...组成”将权利要求的范围限制在明确叙述的要素、限制、步骤、整数和/或特性和不实质性地影响所要求保护的主题的基本和新颖特性的任何其他要素、限制、步骤、整数和/或特性。因此，开放式过渡短语“包含”的含义被定义为涵盖所有具体叙述的要素、限制、步骤和/或特征以及任何任选的、附加的未具体说明的要素、限制、步骤和/或特征。封闭式过渡短语“由...组成”的含义被定义为仅包括权利要求中具体叙述的那些要素、限制、步骤、整数和/或特征，而封闭式过渡短语“基本上由...组成”被定义为仅包括权利要求中具体叙述的那些要素、限制、步骤、整数和/或特征和不会实质性地影响所要求保护的主题的基本和新颖特性的那些要素、限制、步骤、整数和/或特性。因此，开放式过渡短语“包含”(及其等同的开放式过渡短语)在其含义范围内包括，作为限制情况，由封闭式过渡短语“由...组成”或“基本上由...组成”所具体说明的要求保护的主题。因此，用短语“包含”明确且毫无疑义地在本文中描述的或照此要求保护的实施方案提供对短语“基本上由...组成”和“由...组成”的描述、实现和支持。

本说明书中引用和标识的所有专利、专利出版物和其他参考文献通过引用以其整体出于描述和公开的目的被单独地和明确地并入本文，例如，与本发明有关可被使用的在这样的出版物中描述的组合物和方法论。这些出版物以其先于本申请的申请日期的公开内容被单独地提供。就这一点而言，任何内容不被或不应该被解释为本发明人没有资格借助在先发明或出于任何其他原因先于这样的公开内容的承认。关于日期或陈述，关于这些文件的内容的所有表述是基于对本申请人可得的信息，并不构成关于这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。

最后，本文使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，并不旨在限制唯一地由权利要求书限定的本发明的范围。因此，本发明不限于如所显示和所描述的精确内容。