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成骨细胞骨形成功能增龄衰退与促进骨形成药物的研究

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摘要

成骨细胞的骨形成功能对维持骨量和骨质结构十分重要.老年人骨重建呈现低转换特点,骨量流失加速,骨形成能力降低.因而,促进成骨细胞骨形成治疗对防治老年骨质疏松症至关重要.本文报告作者10余年来关于老年人成骨细胞骨形成功能的衰退改变与成骨细胞骨形成促进药物的研究. 应用骨片分离法,由43例≤5岁-≥70健康者手术切除的松质骨骨组织标本分离培养成骨细胞,研究其增殖、形态和骨形成功能的改变.结果表明:≥70岁老年人成骨细胞由骨片游出的时间和生长汇合的时间较年轻组分别延长4～6天和15天左右,细胞数减少35％左右;形态出现明显退形性改变;骨形成因子合成功能明显减退,培养1 3天时PICP含量较年轻人低14.2％(男)和13.0％(女),BGP和IGF-1的含量也随年龄增加而降低;骨形成相关基因表达明显降低,BGPmRNA降低44.4％(男)和24.4％(女),IGF-1mRNA降低31.9％(男)和34.4％(女),COL-1mRNA降低31.1％(男)和29.6％(女);对破骨细胞的调控能力减低,OPGmRNA表达降低22.3％(男)和26.6％(女),而RANKLmRNA表达量未见降低,因而RANKL/OPG比例增高.上述结果说明,老年人成骨细胞在骨重建中不仅增殖的数量少,且出现明显衰老退形性改变,合成分泌能力降低,因而骨形成功能明显减退;还由于成骨细胞OPG合成减少,对破骨细胞的调控能力减弱,使破骨细胞骨吸收功能力相对偏高.对新生大鼠头盖骨培养的第10-15继代成骨细胞和以低剂量率6 Gy 137Cs-γ射线照射的第2代培养成骨细胞的观察也显示,出现生长缓慢、形态松散塌陷、矿化和骨形成功能下降等退形性衰老改变.因此,成骨细胞骨形成功能衰退是老年人骨质疏松症的关键病理机制,促进成骨细胞骨形成功能的药物应是老年骨质疏松症的主要治疗方法. 为观察药物对成骨细胞骨形成功能的促进作用,本实验室以建立的第2-3继代正常成骨细胞和第10-15继代自然衰老、第2继代辐射诱导模拟衰老等细胞模型进行骨质疏松防治药物骨形成药效试验.以细胞增殖率(MTT法)、细胞分化活性(ALP,PNPP法)和矿化节结形成数(诱导法,ARS or Von Kossa染色)作为成骨细胞骨形成促进药物药效的主要指标,对中药锦鸡儿成分(含异黄酮、二苯乙烯类化合物Kobophenol A)、国产rhPTH(1-34)(10-12-10-8 mol/L)和Novartis制药有限公司生产的密盖息注射液(10-4-10-12 g/L)的研究表明,这三种中、西药物对成骨细胞增殖、分化和矿化等骨形成功能均有明显促进作用.而抗肿瘤药长春新碱(10-1-10-9 g/)对成骨细胞增殖、分化和矿化则显示明显抑制作用.

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