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【24h】

Dual Targeting of NRP1 and EGFR Overcomes Resistance to Cetuximab in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma with Intergrin Beta-1 Driven Src-Akt Bypass Signaling

机译：NRP1和EGFR的双重靶向克服胰腺导管腺癌中胰腺导管腺癌的抗性，具有晶体β-1驱动的SRC-AKT旁路信号

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The most pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) cells, overexpressing the epidermal growth factor receptor (EGFR) are resistant to the cetuximab, anti-EGFR monoclonal antibody. In this study, we report that the molecular mechanism of resistance to cetuximab in PDAC cells is mediated by the overexpression of active integrin β1 with downstream Src-Akt activation, triggers an EGFR ligand-independent proliferation signaling, bypassing EGFR blocking effect. We found that neuropilin-1 (NRP1) physically interacts with active integrin β1, but not inactive one, on the cell surface. In addition, knockdown of integrin β1 or inhibition of Src or Akt sensitized cetuximab-resistant PDAC cells to cetuximab. Thus, we generated an EGFR and NRP1 dual targeting antibody, Ctx-TPP11, by genetic fusion of the NRP1-tageting peptide to the C-terminus of cetuximab heavy chain in order to inhibit active integrin β1-driven signaling by targeting NRP1, while suppressing EGFR signaling.
机译：过表达表皮生长因子受体（EGFR）的最胰腺导管腺癌（PDAC）细胞耐抑制西汀蛋白抗EGFR单克隆抗体。在该研究中，我们报告说，在PDAC细胞中抗性抗柔铜细胞的分子机制是通过具有下游SRC-AKT活化的活性炭β1的过表达介导的，触发EGFR配体无关的增殖信号，绕过EGFR阻断效果。我们发现神经疏松素-1（NRP1）在细胞表面上与活性整合蛋白β1物理地相互作用，但不活跃于不活跃的。此外，整合蛋白β1的敲低或Src或Akt致敏化的西酮嗪抗性PDAC细胞的抑制作用，耐柔酮纤维蛋白。因此，我们通过NRP1-Tabeting肽的遗传融合到Cetuximab重链的C-末端，产生EGFR和NRP1双靶向抗体，CTX-TPP11，以通过靶向NRP1来抑制活性炭β1-驱动的信令，同时抑制EGFR信令。

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