罗格列酮对OLETF鼠糖尿病发病的干预及作用机制的研究——罗格列酮对OLETF鼠胰岛素抵抗的影响

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[背景]2型糖尿病已经成为严重危害人类健康的慢性非传染性疾病。目前，糖尿病患病率在全球范围内呈逐年增高的趋势，给个人和社会带来巨大的经济负担。随着胰岛素、促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂等药物的不断开发与应用，糖尿病的治疗有了更多的手段。尽管在糖尿病治疗领域取得了不断的进步，但目前临床上仍然缺乏有效的手段控制糖尿病及其并发症的发生与发展。预防糖尿病的发生，从根本上消除糖尿病带来的危害，成为最受人们关注的问题之一。糖尿病能否预防，什么是最为经济、安全、有效的预防手段成为亟待解决的问题。美国糖尿病预防试验(DPP)和STOP-NIDDM等循证医学研究表明，占全部糖尿病患者90％以上的T2DM是可以预防的，采取干预措施可以降低2型糖尿病发病危险31％～58％。 T2DM的发病机制尚未完全阐明。目前认为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是T2DM最重要的两个发病因素，而胰岛素抵抗在T2DM的发病过程中有可能起始动作用并贯穿该病的全过程。因此，改善胰岛素抵抗对于预防和治疗T2DM至关重要。在T2DM的发病前期，即糖耐量异常阶段，就表现为明显的胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素反应性减低的一种异常的病理生理状态。它是许多临床疾病(如糖尿病、肥胖、高血压、动脉粥样硬化等)的共同危险因素，已经成为多学科共同感兴趣的研究热点。随着对胰岛素抵抗研究的深入，人们发现许多激素和细胞因子，尤其是脂肪细胞分泌的多个细胞因子，在胰岛素抵抗的发病中起着重要作用。脂联素是脂肪组织分泌的细胞因子之一，研究发现其与能量代谢、胰岛素抵抗的关系非常密切。研究表明，血浆脂联素的浓度与身体脂肪构成比、腰臀比例、空腹胰岛素浓度以及餐后2h葡萄糖浓度呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关，血浆脂联素水平的降低在肥胖早期已经存在，在发生T2DM后继续降低，提示血浆脂联素水平的降低与胰岛素抵抗有着密切的联系。因此，在对糖尿病干预的研究中，探讨干预药物对胰岛素抵抗以及脂联素表达的影响，不仅对阐明胰岛素抵抗和T2DM的发病机制有着重要意义，对于阐明干预药物的作用机制也非常必要。罗格列酮作为一种新型的噻唑烷二酮类(TZDs)胰岛素增敏剂，在临床上已广泛应用于胰岛素抵抗和T2DM的治疗。其主要作用机制是通过竞争性激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)，提高肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。研究证实，罗格列酮在降低血糖、改善脂代谢、改善高胰岛素血症和改善胰岛素抵抗方面有重要作用，提示该药对干预T2DM的进程可能有一定作用。本课题采用了国际标准的自发性T2DM大鼠模型之一雄性OLETF鼠进行罗格列酮预防糖尿病的实验研究，观察其对OLETF鼠糖尿病发病率的影响，并探讨罗格列酮对胰岛素抵抗的作用及其机制。第一章罗格列酮对OLETF鼠糖尿病发病的干预作用 [目的]通过观察罗格列酮对自发性T2DM大鼠模型OLETF鼠糖尿病发病的影响，探讨罗格列酮对T2DM发病的干预作用。 [结论] 1.罗格列酮能够显著降低OLETF鼠血糖升高程度，延缓高血糖的出现； 2.罗格列酮可显著降低OLETF鼠2型糖尿病的发病率，有效预防糖尿病的发生。 3.罗格列酮能够显著降低血清甘油三酯、胆固醇、血清游离脂肪酸和血浆胰岛素水平。第二章罗格列酮对OLETF鼠胰岛素抵抗的影响 [目的]通过罗格列酮的早期干预，观察罗格列酮对OLETF鼠血浆脂联素水平、脂肪组织脂联素mRNA表达量以及胰岛素敏感性相关指标的影响，探讨罗格列酮对OLETF鼠胰岛素抵抗的影响及其机制。 [结论] 1.罗格列酮早期干预能降低OLETF鼠内脏脂肪重量和体脂比，明显改善胰岛素抵抗。 2.罗格列酮早期干预能明显增加OLETF鼠脂肪组织脂联素mRNA表达水平，升高血浆脂联素水平。 3.OLETF鼠血浆脂联素水平与胰岛素敏感性呈正相关；与内脏脂肪含量、游离脂肪酸、甘油三酯和胆固醇水平呈负相关。 4.罗格列酮改善胰岛素抵抗可能是其预防2型糖尿病发病的基本机制之一。

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作者
潘永华;
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作者单位

南方医科大学;

第一军医大学;

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授予单位南方医科大学;第一军医大学;
学科内分泌与代谢
授予学位硕士
导师姓名薛耀明;
年度 2005
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类糖尿病;
关键词
罗格列酮; 2型糖尿病; 脂联素; 胰岛素; 胰岛素抵抗; 胰岛素增敏剂;

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