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胸骨上小切口大鼠左心室肥厚及其逆转模型的建立和研究

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第一章 前言

1.1 选题缘由

1.2 研究背景

1.3 研究意义

1.4 研究内容

1.5 研究方法

第二章 大鼠左心室肥厚模型的建立及研究

2.1 实验材料及试剂配制

2.2 实验方法

2.3 实验结果

2.4 讨论

2.5 结论

第三章 大鼠左心室肥厚逆转模型的建立和研究

3.1 材料与方法

3.2 实验结果

3.3 讨论

3.4 结论

全文结论

参考文献

文献综述

参考文献

攻读学位期间的科研成果

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摘要

研究背景和研究目的:
　　压力超负荷诱发的心肌肥厚是导致心力衰竭和心源性猝死的重要原因之一。主动脉瓣狭窄和高血压是临床常见的引起压力超负荷原因。然而,通过药物干预高血压及行主动脉瓣置换术去除压力负荷后部分患者心肌肥厚持续存在,最终发展为心力衰竭。这些研究表明,仅针对压力超负荷抑制因子的治疗是不够的。目前,针对心肌肥厚的研究多集中在其发生的原因、分子机制及对压力超负荷进行干预后左室功能的变化等。然而,对于完全去除压力负荷后左室肥厚及左室功能的转归的研究还较少见。
　　因此,有必要建立一个理想的左心室肥厚及其逆转模型,来研究其中的分子机制,这个模型必须能够很好的模拟左心室压力超负荷—去负荷过程中左心室结构和功能的变化特征。过去人们多通过结扎腹主动脉来制作大鼠左室肥厚模型,然而通常认为结扎部位越靠近心脏越能模拟人类压力超负荷时左心室发生的病理生理变化。近几年来已有主动脉弓缩窄模型的报道,但比较少,且需要气管插管人工通气条件支持。然而,结扎主动脉弓可使右侧大脑及右侧肢体压力升高,经头臂的侧支循环增加进而降低后负荷,且气管插管可使动物出现严重的并发症,尤其是大鼠等小动物气管插管更为困难。
　　本研究拟在非人工通气条件下,通过胸骨上小切口建立大鼠升主动脉根部缩窄模型,探寻一种更为简单、有效、重复性好的大鼠压力超负荷左室肥厚动物模型,并在不同时间点去除压力负荷,观察左心室肥厚及其逆转过程中心肌间质胶原纤维含量及心功能的变化,为心肌肥厚及其逆转的研究提供一种更为优秀的动物模型。
　　方法:
　　1.动物分组,将实验动物随机分为升主动脉缩窄3周组(AB3W),升主动脉缩窄9周组(AB9W),升主动脉缩窄15周组(AB15W),早期去缩窄组(AB3W+DB6W),晚期去缩窄组(AB9W+DB6W),假手术组(sham组)。
　　2.模型建立,大鼠经麻醉后,在自主呼吸条件下,经胸骨上窝向下剪开胸骨至第二肋间,依次分离皮下筋膜及气管前肌层,暴露出气管,沿气管正中向下分离胸腺,找到升主动脉,于升主动脉的根部将其内径缩窄一半,则其横截面积减小约75％。早期去缩窄组术后3周、晚期去缩窄组术后9周沿原切口进胸去除缩窄。假手术组只进行开胸操作,不结扎。
　　3.心脏超声检查,分别于升主动脉缩窄术前、术后3周、6周、9周、12周、15周及去缩窄后3周、6周行超声心动图检查。测量心室腔内径及室壁厚度,评估心功能。
　　4.血流动力学检查,分别于观察期结束后各时间点行左心室血流动力学检查,评估左心室功能。
　　5.心肌间质胶原纤维含量检测,分别于各时间点结束后取出心脏保存于-80℃冰箱中,取100mg心肌组织并匀浆用Elisa试剂盒检测Ⅰ、Ⅲ胶原含量。
　　6.组织病理学观察,各组大鼠在血流动力学检查结束后取出心脏,石蜡固定后行HE染色及天狼星红—苦味酸染色,观察心肌细胞形态及纤维化程度。
　　结果:
　　1.在非人工通气下成功建立了大鼠升主动脉缩窄—松解模型,各组大鼠总死亡率为11.7%。
　　2.与假手术组相比,术后3周,缩窄组大鼠左室后壁厚度、室间隔厚度显著增加(p<0.05),说明左心室出现向心性肥厚,且上述指标在术后第6、9周呈进一步上升趋势。术后15周,缩窄组大鼠收缩末左心室内径、舒张末左心室内径明显增加,左心室射血分数明显降低(p<0.05),大鼠出现心力衰竭现象。去除缩窄后6周内,上述指标均有所改善。但早期去缩窄组(AB3W+DB6W)较晚期去缩窄组(AB9W+DB6W)改善更明显,早期去缩窄组在去除缩窄3周后左室后壁厚度、室间隔厚度明显下降和假手术组相比无差异,左室收缩末内径、左室舒张末内径在DB6W后下降到初始水平。晚期去缩窄组上述指标虽也有所改善但不能恢复到初始水平,提示心室肥厚持续存在。
　　3.与假手术组相比,升主动脉缩窄术后,各组左心室收缩压、舒张压均增高,第15周左心室舒张压明显增高,提示出现了左心功能衰竭。各组去除缩窄后,左心室收缩压恢复明显,但-dp/dt max变化均不明显。
　　4.与假手术组相比,升主动脉缩窄各组胶原纤维含量均增加(p<0.05),且缩窄时间越长,胶原含量越高。AB15WⅠ、Ⅲ型胶原明显高于对照组( p<0.01)。AB3W+DB6W组心肌间质胶原含量和假手术组相比无差异,AB9W+DB6W组仍高于假手术组(p<0.05)。AB3W+DB6W组和AB9W+DB6W组之间也有差异。
　　5.左心室切片HE染色见:假手术组心肌纤维排列整齐,心肌细胞无明显肥大;缩窄组心肌纤维走形混乱,心肌细胞肥大,基质增生明显。天狼星红-苦味酸染色见胶原纤维含量明显增加,且缩窄时间越长增加越明显。去除缩窄后早期去缩窄组左心室肥厚部分改善,提示心室肥厚逆转与压力超负荷持续时间有关。
　　结论:
　　①通过胸骨上小切口,在非人工通气下可成功建立大鼠升主动脉缩窄—去缩窄模型。
　　②升主动脉缩窄模型左心室肥厚出现较早;去缩窄后左心室肥厚及心肌间质胶原纤维含量可以发生逆转,逆转程度与压力超负荷持续时间、去缩窄时间有关。
　　③该模型具有创伤小,操作简单,可重复性好的优点。
　　本研究可为进一步研究压力超负荷-去负荷过程中心室肥厚及其逆转的分子机制提供了良好的动物模型。

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