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【6h】

1 肝再生增强因子对外原性抗原引起机体免疫应答影响的初步研究;2 病毒性肝炎肝衰竭患者死亡原因分析;3 聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎及其应用于拉米夫定耐药的初步临床观察

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重庆医科大学研究生学位论文独创性声明及学位论文版权使用授权书

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摘要

第一部分肝再生增强因子对外原性抗原引起机体免疫应答影响的初步研究

第二部分病毒性肝炎肝衰竭患者死亡原因分析

第三部分聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎及其应用于拉米夫定耐药的初步临床观察

全文小结

本课题的创新点

文献综述慢性乙型肝炎抗病毒治疗研究进展

致谢

攻读博士学位期间发表的学术论文目录

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摘要

第一部分 目的：应用体内外实验方法，研究大鼠肝再生增强因子(rataugmenterofliverregeneration，rALR)对乙型肝炎表面抗原mepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)免疫产生抗体、细胞因子和对脾脏细胞增殖的影响；同时观察rALR对牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)免疫产生抗体的影响。 方法： 1．将pPIC9K—rALR酶切线性化后转染入宿主菌GS115中，在甲醇诱下进行诱导表达。采用SDS—PAGE及Westernblot进行表达产物rALR的鉴定，经超滤纯化后，以3H掺入法测定rALR对肝癌细胞的促增殖活性。 2．rALR抑制大鼠抗HBs及细胞因子的产生：Wistar大鼠48只，随机分为6组，每组8只，即：生理盐水组、HBsAg20μg/只组、HBsAg20[tg+rALRl00μg/kg组、HBsAg20gg+rALR25pg／kg组、NBsAg20pg+pPIC9K表达上清组、HBsAg20rtg+CsA10mg／kg组。除生理盐水组外，其余各组将HBsAg与相应处理因素(rALR、空质粒表达产物、CsA等)混合后作皮下注射，每周1次，共4次，然后检测血清中抗t-IBs、IL-2和IFN-7。 3．rALR抑制大鼠产生白蛋白抗体：Wistar大鼠40只，随机分为5组，每组8只，即：生理盐水组、BSA25Ixg／只组、BSA25μg+rALR100μg/kg组、BSA25μg+pPIC9K表达上清组、BSA25μg+CsA10mg／kg组。除生理盐水组外，其余各组将BSA与相应处理因素(rALR、空质粒表达产物、CsA等)混合后作皮下注射，每周1次，共4次，然后检测血清抗白蛋白抗体。 4．rALR抑制脾脏细胞增殖：Wistar大鼠先皮下注射HBsAg1次，2周以后脱颈椎处死，分离脾脏单核细胞，接种到96孔平板中，再加HBsAglgg／孔和／或相应处理因素(rALR、空质粒表达产物等)，48小时后加3H-TdR，12小时后收集细胞，检测cpm值。 结果：所表达的产物为rALR，并且有较强的生物学活性。通过体内实验研究揭示，生理盐水组和HBsAg20μg+CsA组均无抗HBs的抗体产生，rALR100pg／kg+HBsAg组的8只动物中只有2只出现抗HBs的抗体，空质粒对照组和单用HBsAg组8只动物均出现抗HBs的抗体；rALR100pg／kg+BSA组的8只动物中只有3只出现抗BSA抗体，空质粒对照组和单用BSA组8只动物均出现抗BSA的抗体；rALR100μg/kg能明显抑制细胞因子IL-2及IFN-7的产生。体内预先用HBsAg致敏，然后分离脾细胞，再用HBsAg体外激活，rALR4pg能明显脾细胞的增殖。 结论：rALR能抑制HBsAg和BSA诱导大鼠产生相应抗体及抑制细胞因子IL-2及IFN-~的产生；体外能抑制经体内致敏的脾细胞的增殖。说明rALR有免疫抑制作用，并且可能参与了婴幼儿对乙型肝炎病毒感染的耐受。 第二部分 目的：病毒性肝炎是我国最常见的肝脏疾病死亡原因，早期发现、及时治疗是降低死亡率的关键，本文目的在于分析病毒性肝炎所致肝衰竭患者的死亡原因，以期对临床治疗有一定的指导作用。 方法：采用回顾性分析方法，收集我科五年的病毒性肝炎肝衰竭住院死亡病例¨5例，其诊断符合2000年中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准。设计病史资料登记表，根据住院登记号调取研究对象的病历资料，摘录每例病例的临床和实验室检查数据，临床和实验室检查数据的采集选用入院的第1次检查和死亡前的最后1次检查作为研究资料。 结果： 1．性别：男性l03例、女性12例； 2．年龄：17～87岁，平均45．7岁，在3l～50之间的占53％。 3．分型：急性重型肝炎2例、亚急性重型肝炎4例、慢性重型肝炎89例、肝硬化20例，慢性重型肝炎大部分有肝硬化基础疾病。 4．病原学特点：114例乙肝标志物阳性，其中12例重叠其它嗜肝病毒感染；¨0例病例中，HBeAg阳性有24例(24／110，21．8％)，HBeAb阳性有61例(6l／¨O，55．5％)；85例病例中，HBVDNA定最>1×lO5者有68例(68／85，80％)，HBVDNA定量<1×lO5者有l7例(17／85，20％)，两者比较有明显差异。 5．并发症： 5.1肝性脑病：80例(80／115，69．6％)出现肝性脑病。 5.2出血：51例发生出血(51／115，44．3％)，以消化道出血为主(50／115，43．4％)。 5.3肝肾综合征：63例发生肝肾综合征(63／115，54．8％)。 5.4电解质紊乱：115例病例中，94例发生电解质紊乱(94／1l5，81．7％)，以低钠、低氯为主。 5.5感染：115例病例中，9l例出现感染(91／115，79．1％)，以原发性腹膜炎为主(79／115，68．7％)。 结论：病毒性肝炎肝衰竭致病人主要以慢性重型肝炎和肝硬化为主，HBVDNA的活跃复制及病毒的变异对病情的发展有一定的影响，应积极寻求早期的抗病毒治疗；并发症发生率高，应积极控制并发症的发生，有利于病情的转归。 第三部分 目的：初步观察聚乙二醇化干扰素a-2a治疗慢性乙型肝炎及其对拉米夫定耐药的临床疗效。 方法：将病人分为2组。I组：14例患者，为单用聚乙二醇化干扰素a-2a组，每周1次皮下注射聚乙二醇化干扰素ct-2a，剂量为135[tg～180~gx6个月，每月检查1次肝功能及血常规，治疗结束时检查乙型肝炎病毒血清标志物及HBVDNA定量；H组：13例患者，该组均用了1年以上的拉米夫定(Lamivudine，LAM)，且出现了耐药，此组采用拉米夫定和聚乙二醇化干扰素a-2a联用3个月，然后停用LAM，继续用聚乙二醇化干扰素a-2a至6个月，治疗期间的检测同I组。 结果：I组有1例、II组有2例血清UBsAg消失，且抗HBs阳性；I组和II组各有8例(57％)和4例(30．8％％)出现HBeAg的血清学转换及HBVDNA定量<1．O×lO5，两组各有5例丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的复常。在停止LAM治疗的病人中，没有发生肝功能的衰竭。不良反应是白细胞和血小板的降低，没有严重不良事件发生。 结论：聚乙二醇化干扰素a-2a单用或其治疗LAM耐药患者，都能降低HBVDNA水平，促进HBeAg的血清学转换。

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