顺铂损伤后毛细胞再生来源及SHH信号通路在毛细胞再生过程中调控作用的研究

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铂类抗癌药是临床常见的具有耳毒性的药物。随着铂类抗癌药物研究的迅速发展，顺铂已成为癌症化疗不可缺少的药物之一。然而大剂量的顺铂可导致双耳感音神经性耳聋，且给药的浓度越高其风险也越大，顺铂引起的感音神经性聋是影响肿瘤患者化疗剂量、时间甚至治疗效果的重要因素，开展动物实验以探索顺铂耳毒性的发生机制，为应用顺铂的患者提供听觉保护，是研究顺铂耳毒性的最终目的。
　　在实验中发现相对于新霉素损伤，顺铂损伤可以延缓毛细胞的再生，但对于顺铂能否抑制增殖再生，若能抑制，其机制是如何仍未能明确。有研究证实，Shh在耳蜗发育和毛细胞形成过程中起调节作用，而在毛细胞再生过程中，Shh信号通路起到的作用及机制仍不十分清楚。本课题组前期研究中发现Shh信号通路与顺铂损伤后毛细胞的再生过程存在一定的关系。有鉴于此，利用顺铂建立斑马鱼耳毒性模型以研究斑马鱼幼鱼在顺铂损伤后侧线毛细胞的再生来源，并进一步研究Shh信号通路在斑马鱼幼鱼侧线毛细胞再生过程中的表达及意义。
　　目的：
　　探究斑马鱼幼鱼在顺铂损伤后侧线毛细胞的再生及其来源;以及Shh信号通路在顺铂损伤后斑马鱼幼鱼侧线毛细胞再生过程中的表达及作用。
　　方法：
　　(1)采用顺铂溶液处理受精后5天(5dpf)斑马鱼幼鱼，撤药后采用BrdU溶液处理斑马鱼幼鱼一定时间后撤药，采用FM1-43FX、BrdU双染色标记增殖细胞与毛细胞。
　　(2)采用Western blot检测顺铂处理后及顺铂与Shh信号通路抑制剂处理后的Shh，Smo，Ptc1和Gli1在侧线毛细胞再生过程的表达情况，并且分别采用Shh信号通路特异性抑制剂PF-5274857及激动剂Smoothened Agonist(SAG)HCl处理斑马鱼幼鱼对比侧线毛细胞再生情况。
　　结果：
　　(1)实验组BrdU处理6到48小时后BrdU阳性细胞数多于对照组BrdU阳性细胞数，且实验组大多数FM1-43FM染色阳性毛细胞与BrdU阳性细胞重合，对照组增殖细胞数目未与FM1-43FX染色阳性毛细胞重合。
　　(2)对照组中可以检测到Shh，Smo，Ptc1和Gli1蛋白。与对照组相比，经过顺铂处理的斑马鱼幼鱼在移除顺铂后Shh通路中Shh，Smo，Ptc1和Gli1蛋白表达量显著下降，随着时间推移Shh，Smo，Ptc1和Gli1蛋白表达量逐渐提高，经过抑制剂处理后Shh，Smo，Ptc1和Gli1蛋白表达量明显小于对照组，且其蛋白表达不随时间延长而增加。采用Shh信号通路抑制剂处理斑马鱼幼鱼后斑马鱼幼鱼侧线毛细胞神经丘数目明显少于对照组，而采用激动剂则多于对照组。
　　结论：
　　1.顺铂损伤斑马鱼后侧线再生毛细胞主要来源于支持细胞增殖再生;
　　2.Shh信号通路参与了斑马鱼幼鱼侧线神经丘的正常发育及功能维持;
　　3.Shh信号通路在斑马鱼再生过程中被激活，参与了侧线毛细胞的再生过程，并发挥正向调控作用。

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作者
郑茵;
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作者单位

南方医科大学;

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授予单位南方医科大学;
学科耳鼻咽喉科学
授予学位硕士
导师姓名龙孝斌;
年度 2018
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类耳蜗疾病;
关键词
耳蜗疾病; 顺铂损伤; 毛细胞再生; SHH信号通路; 调控机制;

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