新型1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物作为BRAFV600E和VEGFR-2双重抑制剂的设计、合成、生物活性评价及分子模拟研究

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促分裂素原活化蛋白激酶由RAS/RAF/MEK/ERK组成，是细胞内最重要的信号通路之一。BRAF是RAF三个亚型之一，在3个亚型中突变频率最高。突变的BRAF使下游信号通路持续异常激活，这对肿瘤的生长、增殖、侵袭和转移至关重要。VEGFR-2对肿瘤血管生成起重要作用，其通过激活VEGF将信号传导至下游，导致血管生成，促进肿瘤细胞增殖和迁移。相关研究表明，BRAFV600E和VEGFR-2在肿瘤的发生发展过程中具有协同作用。
　　基于Sorafenib和VEGFR-2激酶晶体复合物结构与我们之前的研究，本文以1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶环为母核设计、合成系列新的化合物，评价化合物的激酶抑制活性、体外细胞活性，为发现活性更高、结构更新颖的BRAEV600E和VEGFR-2双重抑制剂提供实验依据。
　　主要研究工作和结果:
　　1.基于我们之前的研究，对化合物1进一步优化。我们保留了1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶环作为母核，将化合物1结构中的脲基变成咪唑或噁唑环而得到新化合物，我们希望化合物能提高BRAFV600E和VEGFR-2激酶活性。
　　2.主要设计了2个系列化合物的合成路线。以4，6-二氯-5-嘧啶甲醛为原料，经环化、1-NH烷基化、4-苯氧基取代、水合肼还原、芳基异硫氰酸酯缩合等反应合成1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物(7-11)，共40个目标化合物。
　　3.激酶活性测试结果显示，在化合物浓度为1μM条件下，有6个化合物对BRAFV600E和VEGFR-2都显示出了较强的抑制效果（抑制率＞80％），其中8u对BRAFV600E和VEGFR-2激酶IC50值分别为171.5nM和77.9nM，活性稍弱于阳性对照药Sorafenib。细胞抗增殖实验显示大部分化合物对A375、HT-29和HUVEC细胞株有很强的抑制作用。
　　4.我们总结出初步构效关系:(1)母核1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶环的NH烷基取代中以甲基为活性最好。(2)苯并噁唑环的活性弱于苯并咪唑环，甲基取代的苯并咪唑环的活性最高。(3)在末端苯环与氨基咪唑之间，碳链的增加使活性降低。(4)末端苯环的对位取代基优于邻位和间位取代。
　　5.化合物8u的激酶选择性测试结果表明，化合物仅对CRAF(抑制率=87.6％)有较好的抑制活性，而对野生型BRAF及其它15种激酶有较弱的抑制作用（抑制率＜60％）。这表明化合物8u是一个具有选择性的BRAFV600E/VEGFR-2双重抑制剂。
　　6.细胞迁移实验表明，8u能显著抑制A375和HUVEC细胞的迁移能力，且呈浓度依赖性。细胞周期分析结果显示，8u可诱导A375和HUVEC细胞都阻滞在G0/G1期。
　　7.对8u与BRAFV600E和VEGFR-2复合物体系进行了分子动力学模拟和结合自由能分析。8u与BRAFV600E和VEGFR-2的结合自由能都为负值，说明化合物8u都能与它们存在较强的相互作用。能量项的分解表表明范德华力、静电作用和非极性溶剂化对8u与BRAFV600E和VEGFR-2的结合都是有利的，而极性溶剂化能是不利于结合的。

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作者
王园园;
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作者单位

南方医科大学;

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授予单位南方医科大学;
学科药物化学
授予学位硕士
导师姓名伍小云;
年度 2018
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 TQ463.5;
关键词
双重抑制剂; 1H-吡唑并[3; 4-d]嘧啶环; 药物设计; 合成工艺; 生物活性; 分子模拟;

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