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重度营养不良大鼠生长激素-胰岛素样生长因子-1轴的变化及亮氨酸的调控作用

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摘要

前言

第二章：重度营养不良大鼠生长激素-胰岛素样生长因子-1轴的变化

一、材料和方法

结果

第三章：亮氨酸的补充改善蛋白质能量营养不良大鼠生长激素抵抗

一、材料和方法

结果

第四章：全文讨论

第五章：全文结论

参考文献

中英文缩略词对照表

综述 营养不良与生长激素抵抗的研究进展

成果

致谢

声明

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摘要

背景:在发展中国家的儿科病人、外科住院病人（特别是老年住院病人）以及肿瘤病人当中普遍存在蛋白质能量营养不良。蛋白质能量营养不良可导致患者对治疗反应差、手术后伤口愈合延迟、免疫功能降低、感染性和非感染性并发症增加、住院时间延长以及病死率增加等不良的临床预后。当患者伴有恶性营养不良或蛋白质能量严重缺乏时，可导致机体生长功能受损，并且这种生长限制可能与患者的营养底物缺乏以及集体的代谢异常有关，其中血清IGF-1的水平降低，而血清GH水平升高尤为突出。
　　人体生长激素是由下丘脑腺垂体前叶细胞合成与分泌，分子量大小为22kDa的肽链蛋白。生长素和下丘脑生长激素释放激素(GHRH)可诱发其合成分泌，并且可通过生长抑素和胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)负反馈作用抑制其合成分泌。GH的分泌释放一般是脉冲式的，特别是在夜间睡眠时，然而其分泌量的高低受到年龄、性别、疾病以及患者的营养状况的影响。同时GH可以调节血清IGF-1的产量，并且GH和IGF-1可以共同刺激骨骼肌的生长。IGF-1是胰岛素超家族的一员，发现其最初的作用是作为GH促进体细胞生长调节的介质，随后又发现IGF-1具有调节细胞分解代谢、细胞分化和存活等作用。IGF-1主要由肝脏组织合成，在血液和其他体液组织中主要与IGFBPs结合成复合物的形式存在。机体中IGF-1的含量受到多种因素的影响，其中营养状况是调节循环和组织中IGF-1的关键因素。食物中蛋白质的含量和能量的摄入量可以影响血清IGF-1的含量。在限制能量的摄入时（如短时间的禁食和营养不良等）可以导致血清IGF-1水平的明显减低和尿氮丢失量的增加。因此，进一步表明IGF-1在机体中有促进蛋白合成作用。
　　IGF-1的合成量依赖于能量和氨基酸的有效供给。其中亮氨酸可启动PI3K-Akt信号合成通路，从而激活细胞内信号级联反应启动蛋白质翻译的起始。我们的前期研究发现在创伤失血性休克复苏后大鼠模型中，富含亮氨酸的高蛋白肠内营养可以促进IGF-1的合成。静脉输注或摄入亮氨酸可以迅速促进机体蛋白质的合成率增加。但是，很少有研究长时间亮氨酸补充是否对重度营养不良个体GH-IGF-1轴系统变化有何影响。
　　因此，我们的研究目的是探索长时间给予不同剂量的亮氨酸是否可以调节重度营养不良大鼠GH-IGF-1轴系统的功能和m-TOR相关信号传导通路在重度营养不良大鼠骨骼肌的合成中作用。
　　目的:一、本研究通过建立重度蛋白质能量营养不良大鼠模型，模拟临床营养不良患者的代谢异常状态，观察营养不良状态下GH-IGF-1系统的变化，以及探讨营养不良导致获得性生长激素抵抗的机制。
　　二、在蛋白质能量营养不良大鼠模型上，进一步探索长时间给予不同剂量的亮氨酸是否可以调节重度营养不良大鼠GH-IGF-1系统的功能和m-TOR相关信号通路在重度营养不良大鼠骨骼肌合成中的作用，为临床上营养不良合并生长激素抵抗患者的干预治疗提供理论依据。
　　方法:1.1 第一部分，将健康的雄性SD大鼠给予标准的美国实验大鼠饲料(AIN-93M)饮食。在温度为23±2℃，相对湿度为55±10％和12小时明暗交替的环境中单笼饲养，自由摄食，自由饮水适应2周。在新环境的适应阶段，每天记录大鼠的平均摄食量可作为大鼠食物限制阶段日常摄食量。随后把大鼠随机分为二组，正常对照组（CON组，共10只）和营养不良组（M组，共10只）。正常对照组:单笼饲养普通饮食4周;营养不良组:单笼饲养50％普通饮食量4周。实验期间所有大鼠自由饮水。4周后腹腔麻醉下处死大鼠收集组织和血液标本。
　　1.2 统计方法:采用统计软件SPSS19.0中文版对相关数据进行统计学分析。定量数据采用均值±标准差(x±s)。两组间的差异采用独立样本t检验法。以P＜0.05为差异有统计学意义。
　　2.1 第二部分:将健康的雄性SD大鼠给予标准的美国实验大鼠饲料(AIN-93M)饮食。在温度为23±2℃，相对湿度为55±10％和12小时明暗交替的环境中单笼饲养，自由摄食，自由饮水适应2周。在新环境的适应阶段，每天记录大鼠的平均摄食量可作为大鼠食物限制阶段日常摄食量。随后把大鼠随机分为四组，正常对照组（CON组，共10只，单笼饲养普通饮食6周）;营养不良普通饮食组(M-CON组，共10只，先经历单笼饲养50％普通饮食量4周的体重减轻阶段，然后在恢复普通饮食2周）;营养不良低剂量亮氨酸组(M-L组，共10只，先经历单笼饲养50％普通饮食量4周的体重减轻阶段，然后在恢复普通饮食和低剂量亮氨酸灌胃2周[0.675g/kg亮氨酸]）和营养不良高剂量亮氨酸组(M-H组，共10只，先经历单笼饲养50％普通饮食量4周的体重减轻阶段，然后在恢复普通饮食和高剂量亮氨酸灌胃2周[1.35g/kg亮氨酸]）。实验期间所有大鼠自由饮水。6周后腹腔麻醉下处死大鼠收集组织和血液标本。
　　2.2. 统计方法:采用统计软件SPSS19.0中文版对相关数据进行统计学分析。定量数据均采用均值±标准差(x±s)表示。多组之间相比采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。假如方差不齐，使用Dunnett T3法检测多组间的差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。
　　结果:第一部分结果:
　　1.大鼠血清GH、IGF-1、IGFBP-1和IGFBP-3的水平
　　与对照组相比，营养不良组大鼠血清GH和IGFBP-1水平明显升高，并且两组之间有显著的统计学差异(p＜0.01)。
　　与对照组相比，营养不良组大鼠血清IGF-1和IGFBP-3水平明显降低，并且差异有显著的统计学意义(p＜0.01)。
　　2.Western Blot结果
　　与对照组相比，营养不良组大鼠骨骼肌组织中磷酸化的Akt、mTOR和S6K1水平明显降低，且差异有显著的统计学意义(p＜0.01)。
　　与对照组相比，营养不良组大鼠肝组织GHR表达水平明显减少，且差异有显著的统计学意义(p＜0.01)。
　　3.大鼠肝组织GHR、IGF-1、IGFBP-1和IGFBP-3mRNA相对表达量
　　与对照组相比，营养不良组大鼠肝组织GHR、IGF-1和IGFBP-3mRNA相对表达水平明显降低，差异有统计学意义(p＜0.01)。
　　与对照组相比，营养不良组大鼠肝组织IGFBP-1 mRNA相对表达水平明显增加，且差异有显著的统计学意义(p＜0.01)。
　　第二部分结果:
　　1.大鼠血清GH、IGF-1、IGFBP-1和IGFBP-3的水平
　　与CON组相比，M-CON组、M-L组和M-H组大鼠血清中的GH水平都明显降低，且各组间无统计学差异(p＞0.05)。
　　与CON组相比，M-CON组大鼠血清IGF-1水平明显减少，且两组之间有统计学差异(p＜0.01)。大鼠血清IGF-1水平，在M-L组、M-H组和CON组间，无统计学差异(p＞0.05)。
　　与CON组相比，其余三组大鼠血清IGFBP-1水平有不同程度的升高。但是与M-CON组相比，M-L和M-H组大鼠血清IGFBP-1水平明显降低，且差异有显著的统计学意义(p＜0.01)。
　　与CON组相比，其余三组大鼠血清IGFBP-3水平明显减少，并且差异有显著的统计学意思(p＜0.01)。但是M-L和M-H组大鼠血清IGFBP-3含量较M-CON组明显增加，并且差异有统计学意义(p＜0.01)。
　　2.Western Blot结果
　　与CON组、M-L组和M-H组相比，M-CON组大鼠骨骼肌组织中磷酸化的Akt、mTOR和S6K1水平明显降低(p＜0.01)。而其余各组间统计学差别(p＞0.05)。
　　与CON组、M-L组和M-H组相比，M-CON组大鼠肝组织GHR水平明显降低，(p＜0.01)。而其余各组间统计学差别(p＞0.05)。
　　3.大鼠肝组织GHR、IGF-1、IGFBP-1和IGFBP-3mRNA相对表达量
　　与CON组、M-L组和M-H组相比，M-CON组大鼠肝组织GHRmRNA相对表达水平明显降低(p＜0.01)。而其余各组间统计学差别((p＞0.05)。
　　与CON组相比，M-CON组和M-H组大鼠肝组织IGF-1mRNA相对表达水平明显减少(p＜0.01)。
　　与CON组相比，M-CON组IGFBP-1mRNA相对表达水平都有明显增加(p＜0.01)。
　　与CON组比较，其余三组大鼠肝组织IGFBP-3mRNA相对表达水平有不同程度的减少。与其他各组相比，M-CON组大鼠肝组织IGFBP-3mRNA相对表达水平下降最明显，差异有统计学意义(p＜0.01)。
　　4.大鼠体重的变化
　　M-CON、M-L和M-H组大鼠在4周限制性饮食阶段体重逐渐减轻。重新恢复自由饮食加干预治疗后，三组大鼠体重均快速增加，并且三组间体重差异没有统计学意义(p＞0.05)。
　　5.大鼠骨骼肌湿重的变化
　　与其他组相比，M-CON组大鼠骨骼肌（腓肠肌、比目鱼肌和趾长伸肌）湿重最轻，差异有统计学意义(p＜0.01)。而其余各组间几乎无明显差异。
　　结论1.营养不良导致的获得性生长激素抵抗的机制是多种原因所致的。
　　2.长期亮氨酸的补充可调节下游Akt-mTOR合成信号传导促进营养不良大鼠骨骼肌蛋白的合成。
　　3.研究证明了长期亮氨酸的补充可以改善蛋白质能量营养不良大鼠导致的获得性生长激素抵抗。

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