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广东汉族鼻咽癌患者HLA等位基因易感关联分析及中医易感体质初探

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摘要

前言

第一章 文献回顾

一、鼻咽癌概述

参考文献

二、中医对鼻咽癌的认识

参考文献

三、HLA基因概述

参考文献

四 中医对体质的认识

参考文献

五．HLA与中医体质的关系

参考文献

第二章 广东汉族鼻咽癌患者HLA等位基因易感关联分析

一、研究对象

二、研究方法

三、统计学分析

四、结果

五、讨论

六、结论

参考文献

第三章 广东汉族鼻咽癌患者中医易感体质初探

一、研究对象

二、中医体质调查

三、结果

四、讨论

附录

英文缩写及中英文对照

攻读学位期间成果

致谢

声明

统计学证明

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摘要

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)为我国南方常见恶性肿瘤，尤其是在广东地区，据统计广东地区的世界年龄标化发病率可达20/10万以上。鼻咽癌一般位置较深，周围邻近大量重要器官及组织，手术难以彻底切除干净，故手术并非鼻咽癌治疗的首选。鼻咽癌一般对放射线极为敏感，其解剖学及生物学特点决定了其主要治疗方式为放射治疗。早期鼻咽癌单纯放射治疗5年生存率可达90％以上。然而，放疗本身也难以避免带来一系列不良反应。更遗憾的是，由于鼻咽癌早期多无特异性的症状，使得大多数患者就诊时即已为晚期。局部晚期鼻咽癌患者单纯放疗效果差，多需联合化疗，目前一般主张同步放化疗。放疗与化疗的联合应用，毒副反应也叠加，部分患者难以耐受，使得不能完成全程的同步放化疗，故生存率的提高更无从谈起。可见，鼻咽癌是严重影响我国南方尤其是广东地区人民身体健康的疾病。 鼻咽癌确切发病原因尚不明确。目前普遍认为与理化环境因素、EBV感染和HLA基因等遗传因素有关。HLA（人类白细胞抗原）基因具有高度多态性，其编码的HLA分子在免疫识别“非我”抗原、呈递内外源性抗原，对免疫应答中起着决定性的作用，同时HLA基因具有的地区和种族差异也可以作为一种遗传标记，用于有遗传倾向性疾病的关联研究，连锁分析提示HLA具有NPC遗传易感性。文献报道，中国南方人群中HLA-A*02、B*58和DRB1*03可能是NPC易感基因，B*40可能是NPC保护基因，但是关于广东汉族鼻咽癌患者与HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因易感关联分析却鲜有报道。 中医体质学是以中医理论为指导，研究人体体质特征、体质类型的生理病理特点，分析疾病反应状态、病变性质及发展趋势的一门学科。而HLA系统的特性与中医学“体质”学说之间存在某些内在联系，反映了体质的先天遗传特征和稳定性。HLA系统为数众多的等位基因具有的多态性与中医体质类型的多态性相似。对广东汉族鼻咽癌患者进行体质分析及关联研究，将有助于解释不同的中医体质对NPC发生发展的影响，进一步认识中医体质与疾病的相关性。 基于此，本课题通过研究广东汉族鼻咽癌患者和广东汉族健康志愿者进行的HLA等位基因，探讨广东汉族鼻咽癌患者的HLA易感关联。同时对上述两组研究对象中年龄介乎18-65周岁且同意进行中医体质调查的NPC患者和健康志愿者进行中医体质调查，探讨广东汉族鼻咽癌患者的中医易感体质，试图为鼻咽癌的早防早治提供中西医两方面的思考。 目的: 为探寻广东汉族鼻咽癌患者的HLA基因易感性及中医易感体质，试图为鼻咽癌的早防早治提供一些思路和参考。 方法: 2012年1月～2012年10月期间在广东省内两所医院（均为大学附属医院）随机选取广东汉族鼻咽癌患者114例为NPC患者组和121例广东汉族健康志愿者为对照组，运用SBT基因测序技术对该114例广东汉族鼻咽癌患者和该121例广东汉族健康志愿者进行HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因分析，探讨广东汉族鼻咽癌的HLA基因易感关联。在上述114例广东汉族NPC患者中随机选取年龄介乎18-65周岁且同意进行中医体质调查的NPC患者（共收集到100例NPC患者）;在上述121例健康志愿者体检中随机选取年龄介乎18-65周岁且同意进行中医体质调查的健康志愿者（共收到100例健康志愿者）。对该100例NPC患者和该100例健康志愿者运用中华中医药学会2009年4月颁布的《中医体质分类和评定标准》中的中医体质量表进行中医体质问卷调查。在中医体质调查前，告知NPC组被调查对象根据本次患病一个月前，一年以内的实际情况完成问卷;告知健康志愿者组被调查对象，根据近一年以内的实际情况完成问卷。 广东汉族鼻咽癌患者HLA等位基因易感关联分析中采用以下统计学方法:应用Arlequin软件3.11对健康对照组进行Hardy-Weinberg平衡吻合度检验（P＞0.05，说明所该组达到遗传平衡）。分别计算NPC组和健康对照组中HLA等位基因的表现型频率以及基因频率，并比较两组间HLA等位基因频率分布的差异，采用Pearson卡方检验对患者组与对照组的HLA-A、B、DRB1抗原频率逐一进行关联分析（纯合子计作一个），必要时采用Yates检验方法与Fisher确切概率法计算确切P值，同时按Woolf公式计算相OR值及95％的可信区间(CI)。计量资料用均数±标准差表示，计数资料用率表示，均数比较用两样本t检验，率的比较用卡方检验，均为双侧检验，检验水准α=0.05。采用Excel表格和SPSS13.0统计软件进行统计分析。 广东汉族鼻咽癌患者中医易感体质初探中采用以下统计学方法:两组率的比较用卡方检验，双侧检验，检验水准α=0.05，其中气虚质(qideficiency constitution)、气郁质（Qi depression constitution0的比较使用了Bonferroni校正检验水准α=0.025。 结果: 对NPC组进行HLA-A、B、DRB1基因多态性分析结果表明，114例NPC患者共表达75个HLA等位基因，占目前发现的总HLA等位基因的1.0267％，其中HLA-A、B、DRB1分别为16、34和25个，分别占目前发现的总HLA等位基因的0.620％，1.035％和1.388％(IMGT/HLA database2014年01月17日公布Release3.15.0，HLA-A、B、DRB1等位基因数为7305个，其中HLA-A位点2579个，B位点3285个，DRB1位点1441个）。NPC患者组与健康对照组共表达21个HLA-A等位基因，其中NPC组共表达16个，占IMGT/HLA database已公布的0.6226％，对照组表达20个，占HLA-A等位基因0.7782％，其中HLA-A*24∶10仅在患者组表达，A*01∶02、A*11∶04、A*24∶07、A*31∶01和A*66∶01仅在对照组中表达。NPC组中，基因频率＞0.1的等位基因为A*02∶07(0.194)、A*11∶01(0.257)、A*24∶02(0.157)和A*33∶03(0.107)，健康对照组基因频率＞0.1的等位基因为A*02∶07(0.142)、A*11∶01(0.357)和A*24∶02(0.167)。分别对两组间HLA-A等位基因频率进行比较，其中NPC组中A*11∶01的基因频率与正常对照组相比存在显著的统计学差异(A*11∶01,0.257vs0.357, OR=0.570,95％CI=0.340-0.956,x2=4.57, P=0.033)。两组间其余HLA-A等位基因频率的分布均无显著统计学差异。NPC患者组与健康对照组共表达44个HLA-B等位基因，其中NPC组共表达34个，占IMGT/HLAdatabase已公布HLA-B等位基因的0.6226％，对照组表达36个，占全部HLA-B等位基因的1.035％，其中B*15∶05、B*15∶17、B*15∶25、B*27∶04、B*27∶05、B*27∶06、B*37∶01、B*52∶01、B*54∶02、B*54∶02和B*55∶02仅在患者组表达，B*08∶01、B*14∶02、B*15∶18、B*44∶02、B*50∶01、B*55∶01、B*56∶01和B*57∶01仅在对照组中表达。NPC患者组频率＞0.1的基因为B*40∶01(0.111)、B*46∶01(0.233)和B*58∶01(0.121)，健康对照组频率＞0.1的基因为B*40∶01(0.157)、B*46∶01(0.162)和B*58∶01(0.0662);分别对两组间HLA-B等位基因频率进行比较，其中NPC组中B*58∶01基因频率与正常对照组存在显著的统计学差异(0.121vs0.064，OR=2.0879，95％CI=1.041-4.186，x2=4.17，P=0.036)。两组间其余HLA-B等位基因频率的分布均无显著统计学差异。NPC患者组与健康对照组共表达个27个HLA-DRB1等位基因，其中NPC组共表达25个，占IMGT/HLA database已公布HLA-DRB1等位基因的1.7349％，对照组表达25个，占HLA-DRB1等位基因的1.7349％，其中DRB1*04∶07、DRB1*08∶02、DRB1*08∶09和DRB1*14∶07仅在患者组表达，DRB1*01∶02、DRB1*04∶01、DRB1*11∶03和DRB1*13∶01仅在对照组中表达。NPC患者组基因频率＞0.1的基因为DRB1*03∶01(0.116)、DRB1*09∶01(0.141)和DRB1*15∶01(0.121)，健康对照组基因频率＞0.1的基因为DRB1*09∶01(0.167)、DRB1*12∶02(0.100)和DRB1*15∶01(0.128)，分别比较两组间HLA-DRB1*等位基因频率，其中NPC组中DRB1*03∶01和DRB1*04∶03基因频率与正常对照组存在显著的统计学差异(DRB1*03∶01∶0.116vs0.047，OR=2.088，95％CI=1.311-6.020，x2=7459, P=0.006; DRB1*04∶03∶0.022vs0.0064, OR=0.324,95％CI=0.114-0.923,x2=4.57，P=0.028)。两组间其余HLA-DRB1等位基因频率的分布均无显著统计学差异。114例NPC患者中，EBV-EA-IgG阳性94例，占82.456％，阴性20例，占17.544％。对EBV-EA-IgG阳性及阴性的NPC患者的HLA-A、B、DRB1等位基因频率分布进行比较，其中HLA-A*33∶03、B*38∶01和DRB1*01∶01在两组间分布差异存在统计学意义(A*33∶03:OR=1.282，95％CI:1.149-1.429，x2=6.130，P=0.013;B*38∶01, OR=6.222,95％CI:4.075-9.501, P=0.029; DRB1*01∶01, OR=6.222,95％CI:4.075-9.501，P=0.029)，其余HLA等位基因频率均无显著统计学差异。对114例NPC患者使用荧光定量PCR技术(real-time PCR进行EBV-DNA检测，其中NPC患者组92例为阳性，占79.8246％，22例为阴性，占20.1754％。对EBV-DNA阳性及阴性的NPC患者的HLA-A、B、DRB1等位基因频率分布进行比较，其中对HLA-B*15∶19和B*46∶01在两组间的分布差异存在统计学意义(B*15∶19，OR=5.600,95％CI:3.764-8.331, P=0.036; B*46∶01:OR=6.222,95％CI:1.240-12.575,x2=5.976，P=0.015），其余HLA等位基因频率均无显著统计学差异。中医体质调查发现:广东汉族鼻咽癌患者此次患病一个月以前、近一年以内，其中医体质以偏颇体质为主，其中以气虚质最多见，其次为气郁质。健康志愿者组近一年以内的中医体质以平和质为主，共占全部健康志愿者的55％。 结论: 从等位基因层次来说，在广东汉族人群中HLA-B*58∶01和DRB1*03∶01可能是NPC易感关联的致病基因，而HLA-A*11∶01和DRB1*04∶03可能是NPC易感关联的保护基因。研究显示，NPC患者中携带HLA-A*33∶03等位基因者EBV-EA-IgG抗体产生呈正相关，携带B*38∶01和DRB1*01∶01等位基因者可能EBV-EA-IgG抗体产生呈负相关，而NPC患者中携带HLA-B*46∶01等位基因者与EBV DNA阳性呈正相关，携带B*15∶19等位基因者可能与EBV DNA阳性呈负相关。因此，机体对在EBV的固有免疫的免疫应答过程中，EBV-EA-IgG抗体的出现与否，可

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