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【6h】

喜树碱N-乙酰二肽和甘氨酸酯衍生物合成及体外活性筛选

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目录

摘要

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1 绪论

1.1 喜树碱简介

1.2 喜树碱抗肿瘤作用机制

1.3 喜树碱衍生物构效关系

1.3.1 A/B环构效关系

1.3.2 C/D环构效关系

1.3.3 E环的构效关系

1.4 喜树碱类药物的研究进展

1.4.1 伊立替康(Irinotecan,CPT-11)

1.4.2 拓扑替康(Topotecan,TPT)

1.4.3 贝洛替康(Beloteean,CKD-602、Camtobell)

1.4.4 9-氨基喜树碱(9-AC)、9-硝基喜树碱(9-NC)

1.4.5 羟基喜树碱(hydroxycamptothecin,HCPT)

1.4.6 高喜树碱((homocamptothecin,hCPT)

1.4.7 吉咪替康(Chimmitecan,HPLC)

1.4.8 喜树碱聚合前药

1.5 本研究的目的意义

2 喜树碱20-位酯类衍生物的合成

2.1 实验试剂、药品与仪器

2.1.1 实验试剂

2.1.2 实验仪器

2.2 喜树碱类衍生物的合成

2.2.1 喜树碱20-位N-乙酰二肽衍生物合成

2.2.2 喜树碱20-位甘氨酸酯类衍生物合成

2.2.3 10-甲氧基喜树碱衍生物合成

2.3 本章小结

3 体外抗肿瘤活性研究

3.1 实验原理

3.2 实验材料

3.3 实验试剂

3.4 实验仪器

3.5 常用试剂的配制

3.6 实验方法

3.6.1 细胞系及细胞培养

3.6.2 MTT实验

3.7 统计分析方法

3.8 试验结果

3.9 本章小结

结论

参考文献

附录

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致谢

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摘要

喜树碱(Camptothecin,CPT)是从中国喜树(Camptotheca acuminata)中分离得到的天然生物碱,由于具有较强的抗肿瘤活性和独特的拓扑异构酶抑制机制而受到了广泛的关注。喜树碱E环的内酯结构极易断裂而产生强的毒性。
  本研究旨在20(S)-OH上引入取代基团以增强内酯结构稳定性,降低喜树碱的毒副作用。在喜树碱20位引入N-乙酰二肽酰和N端不同酰胺基保护的甘氨酰得到一系列喜树碱酯类衍生物,另外还在甲氧基喜树碱20位引入N-乙酰氨基酰得到两种衍生物;利用核磁共振和质谱等分析方法进行了结构鉴定。
  采用MTT法进行体外抗肿瘤活性筛选,结果表明所合成的新化合物对人卵巢癌细胞系(2774)、人前列腺癌细胞系(DU145)、人胰腺癌细胞系(MPC2)均有良好的抑制活性。与母体化合物相比,大部分衍生物的体外抗肿瘤活性均有所降低,但化合物13体外细胞毒活性优于母体化合物,化合物4、8、12、14的抗肿瘤活性则与母体化合物CPT相当;除化合物14、16、17外,其它衍生物对于人前列腺癌细胞系毒性也有所降低;对人卵巢癌细胞系2774,化合物12、13、14的体外活性比母体化合物略差,化合物17的体外活性则优于母体化合物HCPT。所合成的化合物可进一步用于体内安全性评价。

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