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盐酸普茶洛尔药物树脂复合物渗透泵口服给药系统研究

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本课题以治疗心脑血管疾病的β受体阻滞剂盐酸普萘洛尔(Propranololhydrochloride,PNH)为模型药物,结合离子交换树脂技术和渗透泵技术,制备了盐酸普萘洛尔药物树脂复合物渗透泵(Drug resin complexes osmotic pump tablet,DRCOPT)新型制剂。不同于传统渗透泵制剂尽量减小时滞的做法,本课题的目的是要延长时滞,为了提供一种能在某些发病时间具有明显节律性的疾病高发病期释药的给药制剂。本课题最显著的优点是可以根据疾病发作的节律性调整给药方案。此外,本课题所研究制剂为控释制剂,血药浓度波动小、降低了副作用、提高了疗效、减少了服用次数、提高了患者的顺应性,为一些疾病治疗提供了一条有效的途径。
　　 应用f2相似因子检验法对可能影响药物释放的制剂因素和工艺因素进行考查,在实验范围内结果表明:促渗剂的种类、NaCl的用量、聚乙二醇(PEG)种类、PEG4000用量、包衣增重对于盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵的体外释药行为有影响。而助悬剂聚氧乙烯(PEO)的分子量、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的用量、释药孔径的大小、释药孔个数、溶出装置转速、介质pH值、介质离子强度、介质温度则对该制剂的体外释药行为无显著影响。利用球面对称设计对制剂处方进行优化,所得的优化处方各个指标均符合要求。且体外溶出试验表明,与普通制剂相比较,药物树脂渗透泵制剂释药具有2小时时滞,2～14小时恒速释药,24小时累积释放90％以上。
　　 为了适应生产要求改善药物原辅料粉末的流动性,本研究对传统手工湿法制粒、高速剪切制粒2种工艺制备粒子,并以流动性、可压性、是否影响释药行为为指标评价了这2种工艺的优劣。结果表明高剪切制粒过程并未对药物释放产生影响,所得粒子的流动性、可压性得到明显改善且整个过程具有较强的可操控性。
　　 本文较为系统地对盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵制剂的释药行为进行了研究,经模型拟合及拟合相似性分析,盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵制剂的最佳拟合模型为零级(zero-order)模型,主要释药机制为渗透泵机制,扩散机制对释药行为影响很小。此外,本文对盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵制剂中NaCl的作用进行了深入探讨,不同于传统渗透泵制剂中NaCl只作为渗透压活性物质,在盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵制剂中其还起到离子交换剂和电解质补充剂的作用。在解析片芯中NaCl的作用过程中,从电化学基本原理出发,推导出稀溶液中二元混合组分的电导与各组分浓度的关系,利用电导—HPLC法测定混合溶液中盐酸普萘洛尔和NaCl的浓度。该法简便、快速,有望成为化学分析和仪器分析的一个很好的补充。
　　 本文采用高效液相色谱法,以市售普通制剂为参比制剂,以自制的盐酸普萘洛尔药物树脂渗透泵制剂为受试制剂,对两种制剂进行了beagle犬体内药物动力学研究。实验中,采用双周期双交叉设计,对6只健康beagle犬体内血药浓度进行了实际测定,单剂量给药的实验结果表明:盐酸普萘洛尔药物树脂复合物渗透泵制剂与普通片主要药动学参数分别为tmax(11.00±1.09)和(3.00±0.63)h；t1/2(9.16±2.86)和(4.08±0.58)h；Cmax(128.25±10.78)和(749.58±55.40)ng·mL-1;AUC0～∞(2583.07±508.05)和(2708.35±385.55)ng·h·mL-1,且体内外相关性较好(R2=0.9541)。

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