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SP-D联合伏立康唑对免疫抑制小鼠侵袭性肺曲霉病治疗效果的研究

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摘要

英文缩略词表

引言

实验材料及方法

实验结果

一、构建免疫抑制小鼠模型

二、构建侵袭性肺曲霉病小鼠模型

三、确定小鼠IPA模型不同干预给药剂量

四、小鼠IPA模型不同干预后生存率变化

五、小鼠IPA模型不同干预后肺组织PAS染色病理

六、小鼠IPA模型不同干预后肺组织中真菌负荷改变

七、小鼠IPA模型不同干预后肺组织中IFN-γ、IL-4、IL-17及IL-23水平改变

八、小鼠IPA模型不同干预后脾脏中TH细胞的改变

讨论

全文总结

参考文献

综述 烟曲霉感染后的机体免疫反应

在读期间发表论文和参加科研工作情况说明

致谢

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摘要

背景和目的:
　　烟曲霉是一类广泛存在与自然环境中的腐生菌，在不同免疫状态的宿主中可引起不同类型的曲霉病。在免疫抑制人群中常引起致命性的侵袭性肺曲霉病(InvasivePulmonary Aspergillosis，IPA)，尽管IPA的诊断方法和治疗方式在不断进展，但其发病率和死亡率仍较高。在过去几十年中，全世界范围内陆续出现了三唑类抗真菌药耐药的曲霉菌株，这可能导致曲霉病治疗选择的减少以及治疗的失败，这亟需我们寻找新的治疗方法。免疫功能正常的人群在吸入霉菌孢子后一般不会发病，表明宿主免疫功能在抵抗曲霉菌过程中发挥重要作用。已有研究提示肺泡表面活性蛋白D（Surfactant Protein D，SP-D）可通过增强机体免疫反应来抵抗曲霉菌的入侵，对IPA模型小鼠起到一定的治疗效果。本研究通过联合应用SP-D和伏立康唑与单独应用伏立康唑或SP-D对IPA小鼠治疗效果的比较，并进一步探讨SP-D增强伏立康唑治疗效果可能存在的免疫机制。
　　研究方法:
　　通过腹腔注射环磷酰胺建立免疫抑制小鼠模型，并以滴鼻方式感染临床烟曲霉菌株成功建立并验证BALB/c小鼠IPA模型。根据IPA小鼠在不同给药浓度的伏立康唑及SP-D干预下15天生存率确定给药剂量。在感染第0天、第1天和第2天，分别给予SP-D(10μg/d)，伏立康唑(负荷剂量30 mg/kg/d，维持剂量15 mg/kg/d)及SP-D联合伏立康唑治疗。观察小鼠第4天肺部的病理学变化、真菌负荷及15天生存率评估治疗效果。进一步检测小鼠第4天肺部IFN-γ、 IL-4、IL-17及IL-23细胞因子水平变化及流式细胞术测脾脏内TH1、TH2及TH17细胞的变化阐述可能发生的机制。
　　结果:
　　PAS染色发现联合治疗组较单药组和IPA模型组，肺组织中炎性细胞聚集明显，孢子菌丝显著减少;联合给药组较单药组肺部真菌负荷显著降低;联合治疗组较伏立康唑和模型组IFN-γ水平显著增高(552.9±28.4 pg/ml，463±31.5pg/ml，297.9±16.1 pg/ml，P＜0.01);IL-4水平显著降低(83.8±10.9 pg/ml，129.3±15.2 pg/ml，200±16.5 pg/ml，P＜0.01);IL-17水平显著降低(97.8±6.6pg/ml，164.9±21.6 pg/ml，203.9±50.2 pg/ml，P＜0.01);联合治疗组较伏立康唑组、SP-D组和IPA模型组，脾脏中TH1数量显著增多（9.87±1.1％，5.65±0.41％，6.86±0.75％，4.2±0.21％，P＜0.01）;TH2数量显著减少（4.82±0.27％，7.01±0.58％，6.10±0.61％，8.64±0.18％，P＜0.01）;TH17数量显著减少（1.63±0.11％，2.23±0.25％，2.17±0.24％，3.02±0.24％，P＜0.01）;15天生存率明显延长(60％，40％，30％，10％)。
　　结论:
　　表明联合治疗组通过平衡TH1、TH2和TH17之间的免疫反应更好的发挥抗菌作用。因此SP-D可通过平衡不同TH细胞亚组之间的免疫反应来增强伏立康唑对IPA小鼠的抗真菌治疗作用，并显著延长生存率，为临床上治疗IPA提供了新的思路。

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