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劳力性热射病致多器官功能衰竭的相关机制研究

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摘要

热射病也称为致死性中暑,目前主要将其分为两类:非劳力性热射(Classic/nonexertionalheatstroke,CHS)和劳力性热射病(exertionalheatstroke,EHS)。CHS由暴露于高温环境造成,多发生于幼小、年长、有潜在疾病的人;而EHS是由于在高温高湿的环境中高强度的体能作业造成,其多发生于健康青年人、运动员、军事人员。但是在以往的研究中多数以非劳力性热射病为主,研究范畴涉及发病机制、临床研究、病理、病理生理等各个方面,但是关于劳力性热射病发病机制的研究国内外尚未见报道。
　　 目的:
　　 构建劳力性热射病(exertionalheatstroke,EHS)大鼠模型,观察不同造模条件下模型组大鼠血中肿瘤坏死因子α(Tumornecrosisfactorα,TNF-α),白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β),白介素-6(Interleukin-6,IL-6),白介素-10(Interleukin-10,IL-10),内毒素(LPS)水平变化对大鼠肾、肝、肺、心、小肠、骨骼肌的功能、形态学变化及病理损伤的影响,进而探讨EHS致多脏器序贯损伤的机制,为提高救治水平,降低其致死、致残率提供实验依据和新的防治思路。
　　 方法:
　　 1.通过六道计算机控制多功能动物跑台,构建EHS动物模型;采用苏木素-伊红染色及免疫组化法观察正常对照组、模型1组(高温跑步运动60min),模型2组(高温跑步运动100min)大鼠肾、肝、肺、心、小肠、骨骼肌的形态学变化及病理学变化。
　　 2.采用免疫酶联反应方法检测血中肿瘤坏死因子α(Tumornecrosisfactorα,TNF-α),白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β),白介素-6(Interleukin-6,IL-6),白介素-10(Interleukin-10,IL-10),内毒素(LPS)浓度;通过全自动生化仪同步检测血肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸磷酸同工酶(CK-MB)、凝血机制(PLT、FB、D-Dimer)等指标变化,探讨劳力性热射病导致多器官功能障碍(Multipleorgandysfountionssyndrome,MODS)的病理始动环节及其可能的发生机制。
　　 结果:
　　 1.形态学改变
　　 与正常大鼠相比,模型1组各脏器未见明显异常,模型2组大鼠肾脏体积明显增大,被膜紧张,肾脏切面皮质略增厚;双肺肺叶肿胀,呈暗红色,重量增加,表面可见散在出血点或出血斑;小肠可见肠壁增厚,粘膜充血肿胀;肝脏可见肿大,质软,表面光滑;心肌未见明显异常。
　　 2.病理学改变(H-E染色):
　　 与对照组相比较:①小肠:模型1组出现轻度肠壁增厚,小肠绒毛萎缩及部分脱落;模型2组显示明显的粘膜增厚,水肿,呈节段性改变,病变部位可见大量炎性细胞浸润;②肾脏:模型1组肾小球未见明显改变,肾小管间质可见轻度水肿,散在出血,模型2组肾小球未见明显异常,肾间质可见广泛出血,肾小管受压变形,管腔狭窄,血管内可见血栓形成。③肺脏:模型1组可见局灶性炎性细胞浸润,支气管上皮细胞萎缩,脱落,支气管管腔扩张变形,可见散在肺问质出血;模型2组出现支气管上皮细胞萎缩,脱落,支气管管腔变形狭窄,肺泡明显扩张,肺泡间隔变窄并断裂,相邻肺泡融合成较大囊腔,肺间质可出现弥漫性炎性细胞浸润及广泛出血。④肝脏:模型1组在汇管区可见炎症细胞浸润,未见明显肝细胞水肿,可见局灶出血;模型2组可见肝细胞广泛细胞水肿,肝细胞排列紊乱,可见片状出血。⑤骨骼肌:模型1组出现轻度肌纤维排列紊乱,肌纤维肥大,可见少量炎性细胞浸润;模型2组出现明显肌纤维排列紊乱,肌纤维肥大伴广泛结构破裂。⑥心肌:三组未见明显异常。
　　 3.细胞因子表达水平(免疫酶联反应,ELISA法)
　　 与对照组相比,①模型1组的内毒素(ET)浓度明显增高,有显著性差异(P＜0.01):IL-10、IL-6、IL-1β、TNF-α的表达有差异,具有统计学意义(P＜0.05);②模型2组ET、IL-10、IL-6、IL-1β、TNF-α水平明显增高,与对照组相比,有极其显著差异,(P＜0.01)。③经相关分析发现,TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10表达水平与ET浓度变化呈现显著正相关,(相关系数分别为:r=0.901、r=0.937、r=0.905;r=0.882、P均＜0.05)。
　　 4.生化结果变化(肝功能、肾功能、心肌酶、血常规)与对照组相比:①模型1组的CK、CK-MB、ALT、AST、BUN、CRE、PLT、FB、D-Dimer水平无明显变化;②模型2组CK、CK-MB、ALT、AST、BUN、CRE、D-Dimer均明显增高,PLT明显降低,有显著差异,FB无明显变化。③经相关分析发现:CK、ALT、AST、BUN、CRE与D-Dimer浓度升高均与ET水平变化呈显著正相关。(相关系数分别为:r=0.893、r=0.679、r=0.351;r=0.839、r=0.756、r=0.840,P均＜0.05);而PLT水平与ET浓度呈现显著负相关,(r=-0.559,P均＜0.05);FB浓度与ET水平无关(r=0.153,P＞0.05)。
　　 结论:
　　 1、各器官对热损伤的异质性表现:①出血性炎症反应:与对照组相比,模型组各脏器的损伤中,以小肠炎症细胞浸润出现较早,渗出物中含有红细胞,表明发炎局部血管损伤较为明显,炎症反应程度严重。②动脉性充血、细胞水肿及间质出血反应:模型组的肾脏、肺脏、肝脏肿胀,包膜紧张,苍白、浊肿。镜下细胞肿大、胞浆内出现颗粒样、空泡样变性;细胞间质损伤以出血为主,未见明显的炎性细胞浸润,③骨骼肌损伤:肌纤维排列紊乱,肌纤维肥大伴广泛结构破裂,少量炎性细胞浸润,未见出血。心肌未见明显病理变化。
　　 2、伴随着血中内毒素浓度明显升高,IL-10、IL-6、IL-1β、TNF-α水平也随之升高,两者有显著正相关性。
　　 3、在劳力性热射病早期,CK、CK-MB、ALT、AST、BUN、CRE、PLT、FB、D-Dimer浓度无明显变化;伴随着病程的进展逐渐出现CK、CK-MB、ALT、AST、BUN、CRE、D-Dimer水平均明显增高,并与内毒素的升高呈显著正相关,而PLT明显降低,且与内毒素的升高呈现负相关。
　　 上述结果表明,由于各器官对热损伤的异质性,劳力性热射病的早期即可出现小肠粘膜屏障功能的损伤,导致细菌移位;导致内毒素血症并刺激中性粒细胞释放炎症介质增多,这一过程可能参与了劳力性热射病致MODS、DIC的发生和发展。

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