• 主题
高级搜索  >
历史搜索 清空历史
首页> 中文学位 >CASP家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗的关联研究
【6h】

CASP家族基因变异与晚期非小细胞肺癌含铂化疗的关联研究

代理获取
页面导航
  • 目录
  • 摘要
  • 著录项
  • 相似文献
  • 相关主题

目录

摘要

缩略词

第一部分 细胞凋亡相关CASP基因单核苷酸多态与铂类治疗晚期非小细胞肺癌毒性和疗效的关联研究

第一章 前言

第二章 材料和方法

第三章 结果

第四章 讨论

第五章 应用公共数据库对CASP家族基因变异影响基因表达的功能初探

总结与展望

第二部分 综述单核苷酸多态SNP与铂类联合治疗非小细胞肺癌NSCLC预后研究进展

参考文献

附录

攻读博士学位期间发表的论文

致谢

声明

展开▼

摘要

铂类联合化疗是临床上治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一线用药，铂类药物进入细胞后，与DNA发生交联而障碍复制，进一步抑制细胞分裂，诱导细胞凋亡，从而起到杀灭癌细胞的作用，但同时也会对正常细胞造成损伤;不同患者药物敏感性（疗效和毒性中）常常具有显著差异，而个体间的遗传差异是影响个体差异的主要因素，通过外周血细胞检测基因组SNP多态性，研究其对化疗药物敏感性的影响，寻找增加疗效、减少副作用的生物标记是当今肺癌个性化医疗的研究热点。
　　细胞凋亡有内源性和外源性通路，CASP家族基因都在其中扮演了重要角色，因此细胞凋亡相关CASP基因通过基因相互作用和信号调控参与了生物体正常的生长发育过程，并在在肿瘤的发生、发展和肿瘤的化疗疗效、毒性及化疗药物的抵抗中也发挥重要作用。为此，我们推测，凋亡相关CASP家族基因遗传多态性可能与NSCLC患者铂类药物敏感性个体差异密切相关。
　　鉴于此，本研究从6个细胞凋亡相关CASP家族基因（CASP3、CASP7、CASP8、CASP9、CASP10、 CASP12）中，采用功能SNP和标签SNP(TagSNP)相结合的方法选定40个位点，通过这些SNP位点与连续收集的1004例晚期非小细胞肺癌患者铂类联合化疗疗效、血液毒性和胃肠道毒性的关联分析（其中663例因含有生存期信息同时也做了生存关联分析），以期发现能预测生存、疗效或毒性的分子标记。
　　关联研究表明，CASP8 rs12990906、rs3769827 rs3769821、CASP9 rs4645983及CASP10 rs11674246等位点与肺癌患者铂类联合化疗血液总毒性、胃肠道毒性和总体毒性显著相关，其中rs12990906变异纯合子显著降低总体毒性风险(OR0.54，P=0.004)、胃肠道毒性(OR0.47，P=0.034)和血液毒性(OR0.58，P=0.016);CASP12 rs506601变异纯合子表现出显著增加高度贫血发生的风险(OR5.72，P=0.001)。
　　而CASP7 rs2227310、rs4353229和rs12415607变异等位基因则显著增加NSCLC患者总生存时间(分别为HR0.73，P=0.003; HR0.72，P=0.002及HR0.76，P=0.009);CASP7 rs7921977变异杂合子显著减少无疾病进展时间(显性模型HR1.23，P=0.039)。
　　在顺铂治疗组中CASP10 rs12613347 GA和AA基因型相对野生型GG在显性模型中表现出显著降低总体毒性和胃肠道毒性(分别为OR0.60，P=0.010和OR:0.58，P=0.008)，而卡铂治疗组中CASP9 rs4645983则与增加总体毒性和胃肠道毒性显著相关，P值分别为0.001和0.003;此外CASP8 rs3769821，rs3769825，rs7608692和CASP10rs12613347在非吸烟组、腺癌组等分组中与胃肠道毒性和总毒性显著相关;在铂类-紫杉醇治疗组中，携带CASP7 rs2227310、rs4353229和rs12415607变异等位基因的患者同样显著提高生存期(分别为HR0.60，P=0.008; HR0.58，P=0.004和HR:0.61，P=0.010)。
　　CASP8/CASP10共构成三个单倍域并都与各类毒性关联显著，其中CASP8的第一个单倍域中A/A和G/G相对常见单倍型A/G显著降低总体毒性风险(分别为OR0.73，P=0.028;及OR0.71，P=2.74×10-4);而单倍域CASP71中的“A/G/A/A/G/A/G/C/G”和CASP72中的“A/A/G/G/A”两个单倍型拷贝数都与增加总生存时间有关(中位生存时间分别为19.7和19.4个月，P值都为0.001)，因此可见CASP8更多的与毒性有关而CASP7更多与生存期有关;而患者临床特征中治疗方案和病理类型是影响疗效和毒性的非常重要因素。
　　此外，进一步利用公共数据库对凋亡相关CASP基因各位点影响基因表达进行初步功能研究，发现CASP8 rs3754935、rs3769827 rs3769825、rs3769821;CASP7 rs12415607、rs1127687、rs6585241、rs11196449等多个位点能显著影响各基因表达水平，从而为深入研究这些位点在肺癌铂类联合化疗疗效和毒性的作用机制并验证其功能，提供了方向和基础。
　　综上所述，本研究结果揭示，细胞凋亡相关CASP基因CASP7和CASP8/CASP10的遗传多态性与铂类化疗疗效和毒副作用密切相关，可作为分子标记实现临床上对化疗生存期和毒副作用的预测，从而为临床上推动个体化治疗、提高NSCLC患者疗效和延长生存期，并减轻毒副作用，具有较大的临床意义。

著录项

相似文献

  • 中文文献
  • 外文文献
  • 专利
代理获取

客服邮箱：kefu@zhangqiaokeyan.com

京公网安备：11010802029741号 ICP备案号：京ICP备15016152号-6 六维联合信息科技 (北京) 有限公司©版权所有

  • 客服微信

  • 服务号