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脂蛋白脂酶基因多态性与膳食因素在代谢综合征控制中的交互作用研究

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目的：代谢综合症(Metabol ic Syndrome，MS)是指一组易发展为心血管疾病和2型糖尿病的代谢紊乱状态，其组分包括腹部脂肪堆积、致动脉粥样硬化性血管异常、高血压、高血糖、胰岛素抵抗、前炎症状态和前血栓形成状态。膳食因素与代谢综合征密切相关。有研究表明食物摄入越多样化，发生高血压、高甘油三脂症、血糖耐量受损的危险性越低。影响MS发生的因素中遗传因素也是一个不可忽视的一个方面。脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白代谢的关键酶之一，在富含甘油三酯的脂蛋白代谢中起主要作用，并和许多心血管及其相关性疾病，如动脉粥样硬化性疾病、糖尿病、肥胖等紧密相关。
　　通过膳食、运动等生活方式干预改变MS的危险因素，是目前普遍采用的非药物性控制治疗措施。在干预模式的效果评价中，将MS患者遗传背景与干预措施结合起来进行分析的研究还比较少。本论文拟结合代谢综合征患者LPL基因HindⅢ、PvuⅡ、s447x位点多态性探讨基因多态性与膳食在代谢综合征控制中的交互作用，包括对脂肪因子(脂联素、瘦素)、C反应蛋白(Creactive protein，CRP)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factorα，TNFα)及LPL含量的影响。
　　对象与方法：采用分层整群随机抽样，抽取上海市的两个城区，在参加体格及生化检查的人群中，按照国际糖尿病联盟关于MS的定义，筛选出MS患者272例，选取其中的一个城区作为干预组进行营养健康教育一年，另一城区MS人群作为对照组。在干预组进行营养健康教育：宣传在摄入适宜能量的基础上，降低盐、简单糖类和油脂的食用，尤其是减少肥肉和烹调用油，并向干预对象提出摄入中国居民膳食指南制定的相应能量水平的各类食物，适宜增加粗粮的摄入比例，蔬菜和水果应有一半为深颜色的膳食模式。研究结束时共有MS患者235例，其中对照组男性41人、女性79人，干预组男性34人、女性81人。
　　结果：基线MS患者膳食纤维平均摄入量低于25g/d(t=29.80，P<0.001)。男性MS患者的蛋白质摄入量平均低于75g/d(t=3.64，P<0.001)，女性蛋白质摄入量平均低于65g/d(t=9.61，P<0.001)。碳水化合物供能比低于AI下限-55％(t=10.69，P<0.001)，脂肪供能比高于AI上限-30％(t=12.21，P<0.001)。钾平均摄入量低于2000mg/d(t=18.80，P<0.001)。MS人群存在蔬菜、膳食纤维摄入不足，供能营养素摄入不平衡的现象。
　　基线MS患者的脂联素、瘦素、LPL(Lipoprotein lipase，LPL)含量在不同性别中有所不同，男性脂联素、瘦素、LPL，含量低于女性。调整性别后与脂联素在P<0.05的水平上相关的有腰臀比(rs=-0.139，P=0.035)、空腹血糖(rs=-0.134，P=0.042)、胰岛素抵抗指数(rs=-0.162，P=0.015)、甘油三脂(rs=-0.186，P=0.005)、LPL(rs=0.239，P<0.001)。调整性别后，与瘦素在P<0.05的水平上相关的有BMI(rs=0.416，P<0.001)、腰围(rs=0.259，P<0.001)、空腹胰岛素(rs=357，P<0.001)、胰岛素抵抗指数(rs=0.305，P<0.001)、总胆固醇(rs=0.133，P=0.042)、高密度脂蛋白胆固醇(rs=0.190，P=0.004)和CRP(rs=0.181，P=0.006)。与CRP在P<0.05的水平上相关的有BMI(rs=0.243，P<0.001)、腰围(rs=0.197，P=0.003)、空腹胰岛素(rs=0.350，P<0.001)、胰岛素抵抗指数(rs=0.279，P<0.001)、瘦素(rs=0.181，P=0.006)和LPL(rs=-0.182，P=0.005)。调整性别后，与LPL在P<0.05的水平上相关的有空腹血糖(rs=-0.129，P=0.050)、空腹胰岛素(rs=-0.202，P=0.002)、胰岛素抵抗指数(rs=-0.237，P<0.001)、甘油三脂(rs=-0.227，P<0.001)和CRP(rs=-0.182，P=-0.005)。
　　MS患者PvuⅡ位点(x2=1.97，P=0.373)、nindⅢ位点(x2=0.67，P=0.716)、S447x位点(x2=0.03，P=0.984)多态性符合Hardy-Weinberg平衡法则。MS患者PvuⅡ位点p-p-、p-p+、p+p+三种基因型间各指标没有显著的统计学差异。HindⅢ位点男性h-h+基因型LPL含量高于h+h+基因型LPL含量，差异具有显著的统计学意义(t=2.21，P=0.031)。女性h+h+基因型中，总胆固醇在p-等位基因型含量高于在p+p+基因型(t=4.12，P<0.001)，调整年龄和BMI后差异仍具显著性(t=4.25，P<0.001)。S447x位点xx或sx基因型LPL的含量高于ss基因型(z=2.93，P=0.003)。
　　以体格和生化指标为应变量，以膳食因素、基因型以及膳食因素×基因型的交互项作为自变量进行稳健回归分析，在调整性别、年龄和BMI后，发现ω-6多不饱和脂肪酸(ω-6PUFA)和PvuⅡ位点多态性对胰岛素抵抗指数有交互作用，p+p+基因型MS患者具有抵抗高水平摄入ω-6PUFA可能增加胰岛素抵抗水平的作用。此外，饱和脂肪、碳水化合物摄入量、能量摄入量和s447x位点多态性对胰岛素水平有交互作用，碳水化合物摄入量和s447x位点多态性对胰岛素抵抗水平有交互作用。MS患者SS基因型抵抗高摄入饱和脂肪酸、碳水化合物、能量可能升高胰岛素水平的风险；抵抗高摄入碳水化合物可能增加胰岛素抵抗的风险。
　　在干预组进行一年的干预后，干预组的营养相关知识、态度、行为均有提高。干预后，以供能比计算，干预组碳水化合物(x2=26.82，P<0.001)、谷类(x2=5.50，P=0.019)、蔬菜(x2=9.26，P=0.002)、水果(x2=34.08，P<0.001)摄入量升高，脂肪(x3=32.42，P<0.001)、其它食物(x2=24.79，P<0.001)摄入量降低。与此同时，干预组钾(x2=19.39，P<0.001)的摄入量升高，钠(x2=4.33，P=0.037)的摄入量降低。且干预后，以供能比计算，干预组碳水化合物(x2=5.91，P=0.015)、蔬菜(x2=4.20，P=0.040)、水果(x2=5.92，P=0.015)较对照组高，脂肪(x2=4.55，P=0.033)较对照组低，反映了干预组蔬菜、水果摄入量增加，膳食结构更接近干预中推荐的膳食结构。
　　干预后干预组腰围(x2=7.99，P=0.005)较对照组水平低，且下降幅度与对照组相比具有显著的统计学差异(z=-2.91，P=0.004)。腰臀比(x2=0.54，P<0.001)仅在干预组下降，且干预后水平较对照组低(x2=15.46，P<0.001)，下降幅度较对照组具有显著的统计学差异(z=-4.19，P<0.001)。
　　干预后，干预组和对照组的甘油三脂均有降低，但干预后对照组甘油三脂水平高于1.7mmol/L(t=1.78，P=0.039)，而干预组甘油三脂水平与1.7mmol/L，相当(t=0.46，P=0.324)。干预后，干预组高密度脂蛋白胆固醇(x2=8.47，P=0.004)上升，且干预后干预组水平较对照组高(x2=10.59，P=0.001)，上升幅度与对照组比较具有显著的统计学差异(z=2.02，P=0.044)。干预后，对照组总胆固醇水平(z=-7.39，P<0.001)下降，干预组总胆固醇水平(x2=12.17，P<0.001)上升，但干预后两组间差异没有显著的统计学意义，两组总胆固醇水平低于5.2mmol/L(t=-6.61。P<0.001)。干预后干预组LPL(x2=4.16，P=0.041)下降，但与对照组之间没有显著差异。
　　干预后干预组瘦素(x2=10.34，P=0.001)、TNFα(x2=25.13，P<0.001)较对照组水平低，TNFα(z=-5.11，P<0.001)的下降幅度较对照组具有显著的统计学差异。干预后干预组脂联素水平上升(x2=9.37，P=0.002)，上升幅度较对照组具有显著的统计学差异(z=2.05，P=0.040)。
　　将基因型分层，分析LPL基因PvuⅡ位点、HindⅢ位点、s447x位点多态性与干预对MS患者的影响，即LPL基因多态性与营养干预在MS控制中的的交互作用。
　　干预后，干预组体格检查、血糖、血脂、脂联素、瘦素、TMFα在p+p+基因型、h+h+基因型、ss基因型中有所改善，或较对照组改善幅度更大。提示p+p+基因型、h+h+基因型、ss基因型更容易受到干预的影响，可能对于MS患者是个有利因素。

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