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负载PLGA缓释曲安西龙的导尿管用于尿道创伤的研究

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摘要

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绪论

参考文献

第一部分 导管制备及体外缓释性能测定

1．1 前言

1．2 材料与设备

1．3 实验方法

1．4 结果

1．5 讨论

参考文献

第二部分 生物相容性和体内缓释性能

2．1 前言

2．2 实验材料与仪器

2．3 方法

2．4 结果

2．5 讨论

2．6 结论

参考文献

第三部分 动物实验

3．1 前言

3．2 材料

3．3 方法

3．4 结果

3．5 讨论

3．6 结论

参考文献

综述 中国尿道创伤的急诊处理现状

致谢

科研成果

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摘要

尿道创伤虽发生率不高，但近年来发病率有上升趋势，是泌尿科急诊无法回避的问题。处理上除了传统的膀胱造瘘术外，尿道会师术，特别是内镜下会师术正得到越来越广泛的应用。
　　但尿道会师术仅仅将尿道断端单纯的拉拢，不能做到粘膜对粘膜的吻合，所以不能防止尿道周围组织的疤痕化，术后再狭窄的发生率较高。
　　糖皮质激素在临床上用于抑制疤痕增生已有很长时间，其疗效确切性已经得到证明。目前也已有尿道内给药防止尿道疤痕化的应用，但临床试验显示效果不佳，这主要是因为给药时局部疤痕组织已经稳定，难以有效发挥药物的抗纤维化作用。如果能够将此类药物用于尿道创伤的急性期，则有可能发挥更好的疗效。
　　目的:本文描述了负载聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和曲安西龙的导尿管的制备过程，测试了该导管的物理特性、生物相容性以及在体内、体外的缓释特性，并进行了动物实验以评价其在急性尿道创伤中发挥的作用。
　　方法:1.样本制备以丙酮溶解PLGA，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解曲安西龙，两种溶液混合形成制备用混合液。将F8硅胶软管预先称重，浸泡于混合液中，取出通风烘干后再次浸泡，取出烘干，重复三次，置于150℃鼓风烘箱中烘干12h，即得成品。
　　2.物理性质及体外缓释性能测定光镜观察了涂覆药物后导管的表面特征，确定其表面情况稳定，机械性能可以满足要求。随后测量了载药后导管的体外缓释性能。应用不同分子量、不同L/G比的PLGA材料和不同的曲安西龙配比制备了多批导管进行实验。每批次导管的实验方法均相同。剪取长2cm的导管样品置于10ml PBS缓冲液中，37℃恒温水浴，每24h取样，以紫外分光光度法测量溶液中曲安西龙浓度并更换溶液，实验维持3周。最终确定L/G50/50，分子量10kDa，PLGA与曲安西龙比例1∶1的配比进行后续试验。
　　3.生物相容性测定生物相容性实验按GB/T16886.6-1997要求进行。将载药的导尿管、仅载PLGA的导尿管和未载药的导管分别埋植于家兔背部皮下4周后取出，取导管周围组织及相邻正常组织进行病理检查。
　　4.体内缓释性能测定本实验与生物相容性测定部分同时进行。剪取长2cm的载药导尿管埋植于家兔背部皮下，分别于3天、1周、2周、4周后取出，测定残余药物量，绘制释放曲线。
　　5.动物实验共用雄性家兔6只。家兔常规麻醉消毒，分离阴茎至尿道球部，向下分离出尿道，用蚊式钳钳夹尿道，形成尿道钝性挫伤。之后分别放置载药的导尿管、仅载PLGA的导尿管和普通导管。2周后拔出导管并进行尿道造影，之后处死动物并取局部尿道组织进行病理学检查。
　　结果:1.经光镜检查，手工的涂覆和干燥工艺可以在导管表面形成厚度大于30μ m、分布比较均匀、表面光整的涂层。其长度可以随意控制。经紫外分光光度法检查，150℃干燥处理后的导尿管已无DMF残留，且曲安西龙仍维持药物活性。
　　2.载药后，导尿管的弹性下降，特别是干燥时。个别干燥的导管也出现了药物涂层开裂脱落的现象。但室温清水浸泡10分钟后，导管弹性明显增加，而且可以随意弯曲，未观察到涂层脱落。载药导管在浸泡后，其杨氏模量和剪切模量较未载药的导管升高，但不至于影响其应用。
　　3.导管埋植后的病理检查显示，该导管的生物相容性良好，植入处未出现明显炎症反应及细胞毒性反应
　　4.经反复实验，最终选定的PLGA为分子量10kDa，L/G50/50;涂层中PLGA与曲安西龙的质量比为1∶1。本配方于体外环境中可以维持大于3周的药物释放。
　　5.体外缓释性能测定发现，导管在前3天内释放速度最快，随后便趋于稳定。3天内释放了50-60％的药物，1周后释放了约65-75％，2周后释放了约75-80％。直至3周后，导管仍维持基本稳定而缓慢的药物释放。植入动物皮下的体内缓释实验发现，导管在动物皮下释放药物的速度比在水浴模拟的环境下慢，3天内平均释放了约4.6％。
　　6.6只接受手术的家兔在术后2周时均仍能插入同样直径的导管，其中2只插入时阻力明显，其中1只为对照组，另一只为空白组。尿道造影显示此2只家兔出现了不完全的尿道狭窄，而其他家兔未发现明显的尿道狭窄。病理检查显示，有尿道狭窄的2只家兔出现了明显的尿道纤维化;空白组、对照组的其他动物也有不同程度的纤维化，而实验组动物的尿道组织纤维化程度较轻。
　　结论:1.本实验制备的涂覆PLGA和曲安西龙的导尿管具有良好的生物相容性和可以接受的机械性能，无明显毒性反应，可以长期维持比较稳定的药物释放。
　　2.此负载药物的导尿管在用于急性尿道创伤时，可以发挥一定的抑制炎症反应、抑制纤维组织增生的作用，可能有助于防止尿道狭窄。

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