新型亚微米、微米无孔手性硅胶固定相的制备及在加压毛细管电色谱中的应用

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根据van Deemter方程，在液相色谱中固定相在一定范围内粒径越小，其柱效和分辨度越高。因此，从上世纪70年代起到本世纪初，色谱工作者经过不懈的努力，把填料的粒径从20微米降低到3微米左右。2004年超高压液相色谱（Ultra Pressure Liquid Chromatography，UPLC）的出现，使填料的粒径降低到1.7微米，在柱效和分辨度及分离速度方面都取得了突破性的进展。然而，由于反压的急剧增高，更小粒径填料在液相色谱中的应用遇到瓶颈。加压毛细管电色谱（Pressurized Capillary Electrochromatography，pCEC）采用压力流和电渗流联合驱动，亚微米粒径填料在pCEC中使用时在较低的压力下即可达到合理的线性流速，从而使pCEC为亚微米粒径填料的发展提供了一个更现实的平台。目前亚微米固定相在pCEC中的应用主要集中在非手性化合物的分离，制备出亚微米、微米手性固定相并将其应用在pCEC中将为手性化合物的分离提供更广阔的空间。
　　本论文首先采用改良的St?ber法合成了粒径为0.8和1μm的无孔二氧化硅微球，然后在此基础上，通过优化合成路线及反应条件，制备了三种亚微米和微米填料：0.8μm无孔环糊精衍生手性固定相、1μm无孔C18固定相及1μm无孔牛血清白蛋白手性固定相，并将其应用到了手性加压毛细管电色谱中，建立了多种手性药物的毛细管色谱分析方法。
　　全文共分为六个部分，具体内容如下：
　　第一部分简单介绍了毛细管电色谱、加压毛细管电色谱的理论基础及应用优势。手性填料的分类、手性毛细管柱的分类及研究进展。亚微米及微米填料的研究和在pCEC中的应用进展。
　　第二部分详细介绍了亚微米无孔环糊精衍生硅胶毛细管柱的制备及优化，包括0.8μm的二氧化硅微球的制备、亚微米无孔环糊精衍生硅胶固定相合成路线的选取、不同硅烷化试剂的选择、反应条件的优化、固定相的表征及装柱条件的优化等。在最优条件下采用改良St?ber法合成了粒径为0.8μm的二氧化硅微球，以活性较高的（3-异氰基丙基）三乙氧基硅烷为连接臂，通过化学键合将β-环糊精键合到二氧化硅微球表面，并用苯异氰酸酯对其进行了衍生，制得亚微米手性固定相（Sub-μm-CSP2）。并将制备好的亚微米手性固定相（Sub-μm-CSP2）通过场发射扫描电镜、红外、热重分析、元素分析、Molish检验等手段进行多角度表征，结果均显示手性选择剂环糊精键合成功。
　　第三部分以自制的亚微米无孔手性毛细管柱（Sub-μm-CSP2）为分离通道，以pCEC为平台，详细考察了其对手性化合物等的分离能力。通过对影响分离的各因素如乙腈含量、缓冲盐浓度、缓冲盐pH及毛细管两端所施加电压等的考察，最终实现了4组位置异构体α,β-萘酚、o，m，p-硝基苯胺、o，m，p-苯二酚和o，m，p-硝基苯酚及6种手性药物盐酸克伦特罗、盐酸美西律、马来酸氯苯那敏、盐酸艾司洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔的基线分离，证明合成的Sub-μm-CSP2具有很好的手性选择性。另外发现此手性色谱柱除具有立体选择性以外，对极性较弱的化合物如苯系化合物也有较好的分离能力，柱效达17万理论塔板数/米，且具有更好的机械性能、使用寿命长等优点。
　　第四部分详细介绍了以粒径为1μm无孔C18为固定相，首次在pCEC模式中采用手性流动相添加剂方法分离手性化合物。以改良的St?ber法先合成粒径为1μm的无孔二氧化硅微球，后采用二次硅烷化方法制备出小粒径1μm C18固定相。以pCEC平台，通过考察影响分离的各因素，确定了最佳拆分条件。与毛细管液相色谱（cLC）相比，4种药物在pCEC模式下获得更好的分离效果，在分离苯系物时柱效最高为19万理论塔板数/米。盐酸安非他酮、盐酸克伦特罗、酒石酸美托洛尔、盐酸艾司洛尔的分离度分别为1.55，2.82，1.69，1.70。该研究为手性流动相添加剂法在pCEC中的应用，及微米级填料在手性色谱中的应用提供了新思路。
　　第五部分介绍了1μm的无孔牛血清白蛋白手性填料的制备过程及其在毛细管液相色谱中的应用。以改良的St?ber法先合成粒径为1μm的无孔二氧化硅微球，用优化后的羰基咪唑法合成了1μm的无孔牛血清白蛋白手性固定相，在毛细管液相色谱（cLC）模式下实现了DL-色氨酸的基线分离。并讨论了磷酸盐缓冲液的浓度及pH对DL-色氨酸分离度的影响，并对分离机理进行了探讨。
　　最后，我们在第六章对此次项目进行了总结并对未来的发展前景进行了展望。

著录项

作者
鲁阳芳;
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作者单位

上海交通大学;

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授予单位上海交通大学;
学科药物分析
授予学位硕士
导师姓名闫超;
年度 2015
页码
总页数
原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类药物分析;色谱分析;
关键词
加压毛细管电色谱; 手性硅胶; 固定相; 亚微米; 药物分析;

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