迷走神经刺激对难治性癫痫大鼠脑内多药耐药基因及P-糖蛋白的调控作用

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研究背景：
　　难治性癫痫（refractory epilepse,RE）是一种严重威胁人类身心健康的神经系统疾病。近年来，采用植入式刺激器对迷走神经(vagus nerve stimulation，VNS)进行慢性、间歇性电刺激是一项控制难治性癫痫的有效手段，它可以显著降低癫痫发作的频率和严重程度，与其他抗癫痫药物一起联合使用,还可以减少 AEDs的药物的剂量，减少长期用药带来的副作用。但是 VNS治疗难治性癫痫的具体机制还未完全明确，最近研究表明难治性癫痫的产生与多药耐药基因的过度表达有密切关系，在RE病人的脑组织细胞和毛细血管内皮细胞中，发现多药耐药基因（MDR1）和P-糖蛋白（P-gp）的过度表达，P-gp能与多种结构不同的抗癫痫药物结合,导致药物进入异常脑组织中的浓度减少，使机体对AEDs产生耐受作用,这是造成难治性癫痫耐药的机制之一。所以，我们在此基础上探讨VNS是否具有调节多药耐药基因及 P-糖蛋白过度表达的作用，通过建立难治性癫痫动物模型，并行迷走神经电刺激，检测动物脑组织中MDR1及其相关蛋白（P-gp）在组织细胞中的表达情况，从多药耐药基因角度来探讨 VNS治疗难治性癫痫的作用机制，将电刺激治疗多药耐药性疾病带入一个新的领域，开辟一条神经电生理与基因调控的关系纽带，为临床上治疗耐药性难治性癫痫奠定理论基础。
　　第一部分难治性癫痫大鼠模型的建立
　　目的：利用化学点燃和抗癫痫药物诱导方法建立难治性癫痫大鼠模型，为研究迷走神经电刺激对难治性癫痫的作用机制建立实验平台。
　　方法：先用匹鲁卡品点燃大鼠,建立颞叶癫痫大鼠，再利用延迟给药（苯巴比妥钠）诱导使之成为耐药性癫痫大鼠，根据大鼠行为学和脑电图筛选出难治性癫痫动物模型。
　　结果经过14天药物诱导，96只大鼠中诱导出了30只药物难治性癫痫大鼠，产生耐药率为31.2％。
　　结论利用抗癫痫药物（苯巴比妥钠）延迟给药的方法来诱导颞叶癫痫大鼠的耐药性的成功率较高，是临床科研中既可靠又经济实用的难治性耐药癫痫模型。
　　第二部分 VNS对难治性癫痫大鼠癫痫发作的抑制作用研究
　　目的：验证迷走神经电极植入及电脉冲刺激对大鼠癫痫发作的影响，证实VNS对难治性癫痫大鼠的抑制作用。
　　方法：对难治性癫痫大鼠植入VNS电极及EEG电极，并进行电刺激治疗，观察大鼠的发作情况与脑电图的变化。
　　结果：长期VNS能够减少药物难治性癫痫大鼠发作次数，同时能够改善大鼠癫痫发作时的脑电图变化，减少癫痫发作时出现尖、棘波的频率及振幅。
　　结论：VNS对整个大脑皮层的兴奋性具有抑制作用。
　　第三部分 VNS对难治性癫痫大鼠脑内P-gp过表达的抑制作用的研究
　　目的：研究长期VNS对难治性癫痫大鼠脑内 P-gp过表达的影响。
　　方法：将30只难治性癫痫大鼠随机分为4组，每组7-8只。A组：VNS组；B组：VNS+PB治疗组；C组：假VNS+PB治疗组；D组：生理盐水组；利用免疫荧光技术检测P-gp在各处理组大鼠脑组织中的表达含量，同时检测大鼠脑内胶质细胞的增生情况，利用免疫荧光共定位技术观察P-gp与GFAP在组织中的共表达。
　　结果：VNS组P-gp与GFAP表达含量最低、其次为VNS+PB组，sVNS+PB组与NS组表达含量明显高于前两组，NS组略低于sVNS+PB组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。
　　结论 VNS可有效抑制其脑内P-gp的过表达与胶质细胞的异常增生，尤其是在海马齿状回多形细胞层和CA3区、杏仁核、梨状皮层等脑区。
　　第四部分 VNS对难治性癫痫大鼠脑内多药耐药基因过表达的抑制作用的研究
　　目的：研究长期VNS对难治性癫痫大鼠脑内多药耐药基因（MDR1和MRP1）过度表达的影响。
　　方法：将30只难治性癫痫大鼠随机分为5组，每组6只。A组：VNS组；B组：VNS+PB治疗组；C组：假VNS+PB治疗组；D组：生理盐水组；E组：空白对照组。利用RT-PCR技术检测MDR1和MRP1在各处理组大鼠脑组织中的相对表达量。
　　结果： RT-PCR定量分析显示MDR1和MRP1基因在VNS处理组大鼠海马组织中表达明显降低，对照组（NS）基因表达量约为VNS处理组表达量的2.2倍和1.96倍（P<0.01）。其他给药组（VNS+PB组）同样是VNS处理组MDR1和MRP1基因表达低于对照组，对照组（假VNS+PB）约为VNS处理组表达量的2.4倍和1.87倍（P<0.01）。
　　结论： VNS可以抑制癫痫大鼠脑内多药耐药基因（MDR1和MRP1）的过表达。

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作者
张元杰;
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作者单位

上海交通大学;

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授予单位上海交通大学;
学科外科学(神经外科)
授予学位硕士
导师姓名徐纪文;
年度 2013
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类癫痫;神经病治疗学;
关键词
难治性癫痫; 迷走神经电刺激; 电极植入; 多药耐药基因; P-糖蛋白; 动物实验;

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