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非酒精性脂肪性肝病伴胆囊胆固醇结石病的临床、病理及分子生物学机制研究

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非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化在内的一组临床病理状态。近20年来，该病已成为许多发达和发展中国家日益增多而日显重要的疾病。在美国，NAFLD 已成为慢性肝病的最主要原因，美国成人中患病率达10％～24％，欧洲及日本的情况与此相似；而在我国，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，其发病率在一些大中城市也逐渐上升，其中上海约 15.4％，已成为继病毒性肝炎之后的第二大肝病。虽然单纯的肝脂肪变预后良好，但部分患者仍具有进展为脂肪性肝炎、肝纤维化、甚至肝硬化和肝癌的潜在危险，且其与肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压等疾病密切相关，故NAFLD已被认为是代谢综合征在肝脏的表现。代谢综合征是一系列以胰岛素抵抗为中心的疾病的集结体，代谢综合征的重要意义在于其和心血管疾病和糖尿病的预后相关。肝脏作为能量代谢的重要器官，其发生脂肪变，既可以是胰岛素抵抗的结果，又可由此加重代谢紊乱而诱发和加剧胰岛素抵抗。故对其机制的阐明，改善其功能状态，将有助于代谢综合征的防治。 而在临床上，我们也经常会发现，NAFLD常与胆石症主要为胆固醇结石伴发，且一些流行病学的研究也发现NAFLD患者的胆石症患病率高于普通人群。 新近关于代谢综合征的研究发现NAFLD和胆石症均是代谢综合征的表现，因为两者均具有高胰岛素血症即“胰岛素抵抗”这一代谢综合征的中心环节。我们的研究将以NAFLD伴胆石症患者为主要研究对象，通过一些临床表现中所观察到的相关性变化，进一步从分子学水平来探索NAFLD的发病机制，以为代谢综合征的综合防治寻找新的线索和潜在的治疗靶点。 第一部分、非酒精性脂肪性肝病伴胆囊胆固醇结石病的临床与病理学研究 目的：比较分析NAFLD伴胆囊胆固醇结石病患者与单纯胆石症患者的临床表现与特点；并探寻NAFLD伴胆石症患者血液生化指标与肝脏病理学改变的关系。 方法：应用影像学和肝脏病理学检查将50名研究对象分为NAFLD伴胆石症组、单纯胆石症组和正常对照组。对各组患者进行肝、肾功能、血脂、血糖、胰岛素、C肽等血清生化检测。对NAFLD伴胆石症患者的肝组织作HE和Masson染色。统计分析各组患者临床特征和血生化指标的差异，并对NAFLD伴胆石症患者血液生化指标与肝脏病理学检测作相关性分析。 结果：NAFLD伴胆石症患者具有较明显的代谢紊乱状况，单纯胆石症组也存在TG和胆汁酸代谢紊乱。该两组患者HOMA-IR明显高于正常对照组。在那些具高TG血症的NAFLD伴胆石症患者中发现：TG与肝脏脂肪变呈正相关（r=0.389，P<0.05），与纤维化呈负相关（r=-0.394，P<0.05）但与炎症程度无相关性。而LDL-C与肝纤维化程度呈正相关（r=0.437，P<0.01），与肝内脂肪变和炎症程度无相关性。HDL-C与肝内脂肪变程度呈负相关（r=-0.357，P<0.05），与炎症程度呈负相关（r=-0.362，P<0.05）并与纤维化程度呈负相关（r=-0.425，P<0.01）。 结论：NAFLD伴胆石症患者具有较明显的脂代谢紊乱状况，并具有心血管事件的高危因素。血浆胆固醇相关指标可能为NAFLD患者肝内纤维化的预测因子。 第二部分、FXR、SREBPs等在NAFLD伴胆囊胆固醇结石形成中的作用 目的：探讨FXR、SREBPs等因子在NAFLD伴胆石症及胆石症发病机制中的作用与关联。 方法：病人分组情况同第一部分，采用RT-PCR法比较NAFLD伴胆石症、单纯胆石症和正常对照组患者肝组织中FXR、SREBP-1c、SREBP-2、HMGCR、PGC-1α mRNA表达的差异；免疫组化法观察三组患者肝组织切片中FXR、SREBP-1c的表达情况。 结果：与正常对照组相比，NAFLD伴胆石症组患者肝组织SREBP-1c、HMGCR mRNA的表达上调（P<0.01），FXR、PGC-1α mRNA表达下降（P<0.01）；单纯胆石症组仅有HMGCR mRNA的表达上调（P<0.05）和PGC-1α mRNA表达下降（P<0.01）。免疫组化染色显示NAFLD伴胆石症患者FXR表达明显下降（P<0.01），而SREBP-1c表达明显增多（P<0.01）。 结论：脂代谢及胆汁酸代谢相关基因可能在NAFLD伴胆石症及胆石症发病中具有一定作用，FXR可能是代谢综合征相关疾病的中间联结点。

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