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血甘油三酯对肝脏胰岛素抵抗的影响和脂肪酸对肝细胞葡萄糖摄取功能的影响

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军医进修学院研究生学位论文原创性声明及军医进修学院研究生学位论文版权使用授权书

第一部分2型糖尿病及高甘油三酯血症患者血清IGFBP-1水平与胰岛素敏感性的相关性分析

前言

研究对象与方法

结果

讨论

结论

参考文献

第二部分软脂酸和花生四烯酸对HepG2细胞葡萄糖摄取的影响及其可能机制

前言

材料与方法

结果

讨论

结论

参考文献

文献综述花生四烯酸的代谢和对细胞功能的影响

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致谢

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摘要

肥胖和2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)伴高甘油三酯血症患者血浆游离脂肪酸(freefattyacids，FFAs)水平往往明显升高，高FFAs血症是肥胖患者出现胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)和T2DM的主要原因之一。FFAs主要通过干扰胰岛素对靶组织的葡萄糖摄取和利用功能，导致胰岛素抵抗，但其具体分子机制尚不明确。另外，关于脂肪酸的不同戍分－饱和脂肪酸(saturatedfattyacids，SFAs)和不饱和脂肪酸(unsaturatedfattyacids，UFAs)分别在IR和T2DM的发生、发展过程中起到的作用及其相互关系目前亦不明确。 肝脏是体内调节葡萄糖代谢的重要组织，是胰岛素作用的主要靶器官。胰岛素刺激后，肝脏葡萄糖异生和肝糖原分解减少，肝脏葡萄糖输出降低，从而维持血浆葡萄糖浓度在一定的范围之内。有实验发现，高浓度的FFAs可以促进肝脏葡萄糖输出。本研究分为两部分：首先以胰岛紊样生长因子结合蛋白-1(insulin-likegrowthfactorbindingprotein-1，IGFBP-1)为肝脏胰岛素抵抗的标志，观察了高甘油三酯和T2DM患者血清IGFBP-1的变化及其对肝脏胰岛素抵抗的影响。另外，通过体外培养人肝细胞瘤细胞株HepG2，观察血浆FFAs的不同成分，包括SFAs和多不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacids，PUFAs)对肝细胞葡萄糖摄取的影响及其剂量相关性，并进一步从胰岛素受体及受体后水平探讨SFAs和PUFAs影响胰岛素作用的可能机制。 一、2型糖尿病及高甘油三酯血症患者血清IGFBP-1水平与胰岛素敏感性的相关性分析 目的:观察不同糖、脂代谢人群血清中IGFBP-1的水平，并分析其与年龄、性另、体重指数、糖代谢、脂代谢等多项指标的关系，探讨血甘油三酯升高对肝脏胰岛素敏感性及胰岛素样生长因子系统的影响。 研究对象与方法:66名受试者，包括38例男性和28例女性，平均年龄50.33±10.62岁；其中T2DM不合并高甘油三酯血症15例(男8例，女7例)，T2DM合并高甘油三酯血症21例(男15例，女6例)，单纯高甘油三酯血症15例(男9例，女6例)，正常对照15例(男8例，女7例)。应用ELISA法测定血清IGFBP-1水平，化学发光法测定空腹胰岛素(FINS)，同时测定血脂、空腹血浆葡萄糖(FPG)。所有受试者均进行身高、体重、腰围、臀围的测量，计算体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)。应用稳态模式评估法Homa-IR指数(Homa-IR=FINS×FPG/22.5)代表胰岛素抵抗指数。 结果:1.单纯高甘油三酯血症人群血清IGFBP-1水平(2.37±0.46ng/ml)与正常对照组(3.36±0.29ng/ml)相比明显降低(P＜0.05)；T2DM合并高甘油三酯血症人群血清IGFBP-1水平(3.01±0.47ng/ml)较T2DM不合并高甘油三酯血症人群(3.45±0.37ng/ml)下降，具有统计学意义(P＜0.05)；而T2DM人群血清IGFBP-1水平与正常对照组相比无明显统计学差异(P＞0.05)；2.多因素相关分析显示血清IGFBP-1水平与BMI(r=-0.573，P=0.000)、甘油三酯(TG)(r=-0.387，P=0.002)、FINS(r=-0.485，P=0.000)、Homa-IR(r=-0.306，P=0.016)呈负相关；与高密度脂蛋白(HDL)(r=0.431，P=0.001)呈正相关；与年龄、WHR、HbA1c、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、FPG等指标无明显相关性(P＞0.05)。 结论:高甘油三酯血症人群血清IGFBP-1明显下降，存在明显肝脏胰岛素抵抗。血清IGFBP-1水平与血甘油三酯水平、体脂分布及胰岛素抵抗明显相关。血甘油三酯增高是导致肝脏胰岛素抵抗的原因之一，其导致肝脏胰岛素抵抗的作用较血糖升高更为明显。 二、软脂酸及花生四烯酸对HepG2细胞葡萄糖摄取的影响及其可能机制 目的:探讨不同浓度的饱和脂肪酸-软脂酸(palmiticacid，PA)和多不饱和脂肪酸-花生四烯酸(arachidonicacid，AA)对HepG2细胞葡萄糖摄取的影响及其可能机制。 方法:HepG2细胞分别用不同浓度的PA或AA孵育24h，以2-deoxy-[3H]-D-glucose法测定葡萄糖的摄取率；用RT-PCR方法检测HepG2细胞内胰岛素受体(insulinreceptor，InsR)及葡萄糖转运蛋白2(glucosetransporter2，GLuT2)mRNA含量；提取蛋白后用Western印迹法检测HepG2细胞内InsR及GLuT2的蛋白水平。 结果:1.PA在100和200μmol/L浓度情况下刺激HepG2细胞的葡萄糖摄取，分别为对照组的145％和132％(P均＜0.01)；在浓度为400和600μmol/L时，抑制HepG2细胞的葡萄糖摄取，为对照组的72％和37％(P均＜0.01)；2.5～15μmol/L的AA均可刺激HepG2细胞的葡萄糖摄取，在10μmol/L时作用最强，达到对照组的129％(P＜0.01)；用10μmol/L的AA与100和200μmol/L的PA共同处理细胞后，细胞的葡萄糖摄取率无明显改变；但10μmol/L的AA可以部分阻断400和600μm0l/L的PA引起的HepG2细胞葡萄糖摄取的减少，分别为对照组的99％和83％，明显高于单独PA处理组的72％和37％(P均＜0.01)；3.100和200μmol/L的PA均可增加HepG2细胞的InsR和GLuT2蛋白和muRNA的表达，但在400μmol/L浓度时对InsR和GLuT2蛋白和mRNA表达有抑制作用；10μmol/L浓度的AA可以明显刺激HepG2细胞的InsR及GLuT2蛋白和mRNA的表达，虽然对100和200μmol/L浓度的PA的作用无明显作用，但可以阻断400μmol/L的PA引起的HepG2细胞InsR及GLuT2蛋白和mRNA水平的降低。 结论:高浓度的饱和脂肪酸可能通过抑制HepG2细胞的InsR和GLuT2的表达阻滞胰岛素信号传导，抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，从而导致胰岛素抵抗；而花生四烯酸可能通过增加HepG2细胞的InsR和GLuT2的表达刺激葡萄糖摄取，并部分阻断高浓度的饱和脂肪酸引起的HepG2细胞葡萄糖摄取的减少。

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