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免疫抑制剂和供体类型对肝移植患者预后影响的研究

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前言

研究现状、成果

研究目的、方法

本研究的技术路线如图：

一、免疫抑制剂对肝细胞癌肝移植患者预后的影响

1.1 对象和方法

1.2 结果

1.3 讨论

1.4 小结

二、供体类型对肝细胞癌肝移植患者预后的影响

2.1 对象和方法

2.2 结果

2.3 讨论

2.4 小结

三、免疫抑制剂对儿童肝移植患者预后的影响

3.1 对象和方法

3.2 结果

3.3 讨论

3.4 小结

四、供体类型对儿童肝移植患者预后的影响

4.1 对象和方法

4.2 结果

4.3 讨论

4.4 小结

全文结论

论文创新点

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述: 肝移植的研究现状及进展

致谢

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摘要

目的：研究不同免疫抑制剂方案及不同供体类型对肝移植患者预后的影响及其生存率的影响因素。
　　内容：以肝细胞癌肝移植患者和儿童肝移植患者为研究对象，分别回顾性分析不同免疫抑制剂方案在肝移植术后应用的安全有效性和不同供体类型对肝移植患者预后的影响及其生存率的影响因素。
　　方法：第一部分：收集2008年1月1日至2012年12月31日期间在天津市第一中心医院东方移植中心接受治疗的肝移植患者，将符合本研究纳入排除标准的329例肝细胞癌肝移植患者按照免疫抑制剂方案分为三联组（Triple组，57例）、诱导加激素组（BS组，241例）和诱导无激素组（SF组，31例）。对患者的基本资料、临床资料、病理资料等进行回顾性分析，比较三组间急性排斥反应率、术后并发症发生率、生存率等情况，探讨影响患者生存率的影响因素。利用 SAS9.2和SPSS16.0统计软件包对患者基本特征、临床特征及术后并发症等资料进行描述性分析，三组间单因素比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验、卡方检验或Fisher确切概率法；采用寿命表法和Kaplan-Meier法（log-rank test）分析不同免疫抑制剂组患者的总体生存率、无瘤生存率和移植物生存率；采用Cox比例风险回归模型对生存时间的影响因素分别进行单因素分析和多因素分析。第二部分：将329例肝细胞癌肝移植患者按照供体类型分为活体肝移植组（LDLT组，39例）和尸肝移植组（DDLT组，290例）。对患者的基本资料、临床资料、病理资料等进行回顾性分析，比较两组间急性排斥反应率、术后并发症发生率、生存率等情况，探讨影响患者生存率的影响因素。利用SAS9.2和SPSS16.0统计软件包对患者基本特征、临床特征及术后并发症等资料进行描述性分析，两组间单因素比较采用Wilcoxon秩和检验、卡方检验或Fisher确切概率法；采用寿命表法和Kaplan-Meier法（log-rank test）分析不同供体类型组别患者的总体生存率、无瘤生存率和移植物生存率；采用 Cox比例风险回归模型对生存时间的影响因素分别进行单因素分析和多因素分析。第三部分：收集2008年1月1日至2012年12月31日期间在天津市第一中心医院东方移植中心接受治疗的儿童肝移植患者（年龄<18岁），将符合本研究纳入排除标准的62例儿童肝移植患者按照免疫抑制剂方案分为二联组（ST组，32例）、三联组（Triple组，16例）和诱导加激素组（BS组，14例）。对患者的基本资料、临床资料、病理资料等进行回顾性分析，比较三组间急性排斥反应率、术后并发症发生率、生存率等情况，探讨影响患者生存率的影响因素。第四部分：将62例儿童肝移植患者按照供体类型分为活体肝移植组（LDLT组，42例）和尸肝移植组（DDLT组，20例）。对患者的基本资料、临床资料、病理资料等进行回顾性分析，比较两组间急性排斥反应率、术后并发症发生率、生存率等情况，探讨影响患者生存率的影响因素。
　　结果：第一部分：Triple组、BS组和SF组肝细胞癌肝移植患者的急性排斥反应率及急性排斥反应发生时间的分布情况的差异均无统计学意义。与BS组相比，SF组患者胆道并发症、移植物失功能的发病率高（分别为P=0.013，P=0.003）。同时，SF组患者胸腔积液的发病率比Triple组和BS组均高（分别为P=0.006，P<0.001）。Triple组患者CMV pp65抗原血症的发病率比BS组高（P=0.001）。在全部患者、符合Milan标准和不符合Milan标准的患者中，三组患者的总体生存率、无瘤生存率和移植物生存率的差异均无统计学意义。在调整了免疫抑制剂组别和移植年份等其它因素后，有血管侵犯、术前AFP水平≥200 ng/ml、最大肿瘤直径大于5 cm的患者，其死亡风险大；有血管侵犯、术前AFP水平≥400 ng/ml、最大肿瘤直径大于5 cm的患者，其肿瘤复发的风险大。第二部分：LDLT组和DDLT组肝细胞癌肝移植患者的急性排斥反应率及急性排斥反应发生时间的分布情况的差异均无统计学意义。LDLT组患者的胆道并发症发病率高于DDLT组患者（P<0.001）。在全部患者和不符合Milan标准的患者中，两组患者的总体生存率、无瘤生存率和移植物生存率的差异均无统计学意义。在符合Milan标准的患者中，两组患者的总体生存率、移植物生存率的差异均无统计学意义，而DDLT组患者的无瘤生存率高于LDLT组患者（P=0.043）。在调整了供体类型组别和移植年份等其它因素后，有血管侵犯、术前 AFP水平≥200 ng/ml、最大肿瘤直径大于5 cm的患者，其死亡风险大；有血管侵犯、术前AFP水平≥400 ng/ml、最大肿瘤直径大于5 cm的患者，其肿瘤复发的风险大。第三部分：ST组、Triple组和BS组儿童肝移植患者的急性排斥反应率及急性排斥反应发生时间的分布情况的差异均无统计学意义。三组患者间的术后感染、胆道并发症、肾衰竭、移植物失功能、血管并发症、腹部内并发症、胸腔积液、CMV pp65抗原血症、新发高血压的发病率的差异均无统计学意义。三组患者总体生存率和移植物生存率的差异均无统计学意义。在调整了免疫抑制剂组别和移植年份后，术后发生腹部内并发症的患者，其死亡风险大。第四部分：LDLT组和DDLT组儿童肝移植患者的急性排斥反应率及急性排斥反应发生时间的分布情况的差异均无统计学意义。DDLT组患者的腹部内并发症发病率高于LDLT组患者（P=0.032）。两组患者总体生存率和移植物生存率的差异均无统计学意义。在调整了供体类型组别和移植年份后，术后发生腹部内并发症的患者，其死亡风险大。
　　结论：第一部分：对于肝细胞癌肝移植患者，应用无激素免疫抑制剂方案的患者预后未显示出优于应用三联免疫抑制剂方案或诱导加激素免疫抑制剂方案患者的预后。而Milan标准作为HCC患者肝移植的选择标准，对于患者术后免疫抑制剂方案应用的选择无明显指导作用。此外，应加强对应用无激素免疫抑制剂方案的患者术后并发症，尤其是胆道并发症、移植物失功能、胸腔积液的防治。第二部分：Milan标准对肝细胞癌肝移植患者进行供体类型的选择具有指导作用，在符合Milan标准的肝细胞癌肝移植患者中，尸肝移植患者的无瘤生存率高于活体肝移植患者。因此，提示在符合Milan标准的肝细胞癌肝移植患者中，临床上在综合考虑患者的肿瘤生物学等特征的术前情况后，应优先考虑尸肝移植。此外，应加强对 LDLT患者术后胆道并发症的防治。第三部分：对于儿童肝移植患者，应用以 FK506为基础的二联、三联或诱导加激素免疫抑制剂方案对患者的预后无明显差异。此外，应注意儿童肝移植患者术后腹部内并发症的预防。第四部分：对于儿童肝移植患者，术后感染（尤其是肺感染）在 LDLT组和DDLT组患者中的发病率均为最高，在术后并发症防治工作中应予以重视，并且尸肝移植患者的腹部内并发症发病率高于活体肝移植患者。因此，作为儿童肝移植患者死亡的重要危险因素，应加强儿童肝移植患者，尤其是尸肝移植患者术后腹部内并发症的防治。

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