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【6h】

炎症细胞因子IFNγ在FXR基因敲除鼠和化学诱导肝癌动物模型中的抑癌作用

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摘要

背景与目的:
　　肝脏肿瘤，特别是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，与肝脏的慢性炎症密切相关。法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）作为核受体超家族的一员，在胆汁酸、脂类和糖类的代谢过程中起着至关重要的作用。我们已经发现FXR基因敲除鼠随着年龄增长会慢慢表现出代谢紊乱和慢性肝炎，并且年老的FXR敲除鼠会自发产生肝细胞肝癌。我们检测了一系列炎症相关的细胞因子，发现干扰素γ（interferonγ，IFNγ）是上调最明显的促进炎症的细胞因子之一。目前对IFNγ在肿瘤中的作用尚存在争论，一部分研究发现IFNγ促进持续炎症而导致肿瘤，一部分却认为它的升高是机体应对肿瘤的保护机制。因此我们建立了FXR/IFNγ基因双敲除鼠模型，来进一步探讨IFNγ在肝细胞肝癌起始、发展中的作用。
　　方法:
　　将C57BL/6遗传背景的FXR基因敲除鼠与IFNγ基因敲除鼠杂交，建立FXR/IFNγ双基因敲除鼠。在自发肝癌模型和二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN）诱导的肝癌模型中，用组织学和生物化学方法分析干扰素γ在肝细胞肝癌的起始、发展中的作用及其作用机理。同时，我们也用体外细胞实验和NOD/SCID裸鼠皮下荷瘤实验，从反面论证了IFNγ在肝细胞肝癌中的作用。
　　结果:
　　IFNγ缺失不仅促进了FXR基因敲除鼠的自发肝癌的产生，而且使小鼠更易发生DEN诱导的肝癌。组织形态学上，IFNγ敲除鼠较之野生型小鼠、FXR/IFNγ双基因敲除鼠较之FXR敲除鼠，有更严重的肝细胞坏死、肝细胞凋亡、炎症细胞浸润和肝细胞代偿性增生。不仅如此，IFNγ在肿瘤的起始阶段也起着相似的作用。在DEN诱导的急性肝损伤模型中，IFNγ敲除鼠较之野生型小鼠，肝损伤更严重，STAT3、JNK/c-Jun这两个促癌通路被过度的激活，p53的表达被抑制。在自发肝癌模型中，IFNγ敲除鼠、FXR敲除鼠、FXR/IFNγ基因双敲除鼠，失去了机体应对衰老、保护性的NF-κB、p53的激活。在自发诱导肝癌模型和DEN诱导肝癌模型这两个动物模型中，STAT3、JNK/c-Jun通路都被持续激活。体外细胞实验证明IFNγ是通过激活STAT1，诱导SOCS1/3，进而抑制STAT3的磷酸化。NOD/SCID裸鼠荷瘤实验也进一步证明了IFNγ可以抑制肝细胞肝癌的生长。
　　结论:
　　FXR基因敲除鼠中干扰素γ的表达上调，是肝脏应对慢性炎症和肿瘤所产生的一种保护性反应。干扰素γ可能通过诱导p53的表达和下调STAT3、JNK/c-Jun通路来抑制肝细胞肝癌的起始、发展。

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