垂体生长激素腺瘤miRNAs差异表达及兰瑞肽治疗对miRNAs表达的影响

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肢端肥大症通常是成人垂体生长激素(growth hormone，GH)腺瘤分泌过多的GH引起全身代谢紊乱的一种慢性疾病，其年发病率为3～4例/百万，年患病率40～80例/百万，无性别、种族差异。肢端肥大症的临床症状包括：软组织过度生长、肢端和内脏器官肥大、视觉功能损害、女性月经紊乱、男性性功能减退、腕管综合征、睡眠呼吸暂停、心血管疾病等。垂体源性肢端肥大症虽为良性病变，但由于GH和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor1，IGF-1)水平升高可引起心血管、代谢、内分泌和呼吸系统疾病，使得肢端肥大症病人的死亡率高于正常人群。研究表明，肢端肥大症病人治疗后随机GH＜2.5μg/L，其死亡率与正常人群相似；IGF-1恢复至与性别和年龄相匹配的正常水平，病人标准化死亡率明显低于IGF-1超过标准水平者。多因素分析提示，术后GH和IGF-1水平，发病年龄，病程长短，有无高血压、糖尿病等并发症是影响生存和预后的主要因素。
　　肢端肥大症的治疗目标是完全切除腺瘤或减少肿瘤体积，抑制GH过多分泌，使IGF-1恢复至与年龄、性别相匹配的正常水平，减少病人的死亡率。经蝶窦手术切除垂体腺瘤，是绝大多数肢端肥大症病人首选的治疗方法，手术能迅速减少GH和IGF-1分泌，手术是安全有效的。对于有经验的经蝶窦神经外科专家，微腺瘤的手术治愈率在90％上下，大腺瘤的手术治愈率为50％，对于肿瘤侵袭海绵窦者，手术治愈率更低。药物也是治疗肢端肥大症的方法，但单纯药物不能根治，停药后肿瘤可继续生长。生长抑素类似物(somatostatin analogues，SSA)治疗能使60％以上肢端肥大症病人的GH和IGF-1水平正常化、减轻临床症状。兰端肽能抑制GH分泌，大约75％的肢端肥大症病人SSA治疗后肿瘤体积缩小超过20％，理论上来讲，瘤体缩小后更容易获得根治性切除，此外，SSA能软化肿瘤瘤体，使手术中肿瘤更容易切除。一些研究认为术前SSA治疗能提高手术治愈率。放射治疗主要有普通放疗、γ刀和直线加速器放疗。γ刀治疗肢端肥大症病人的5年缓解率为29％～60％，放疗后5～10年，垂体功能低下发生率大于50％，约5.5％病人有潜在的视觉功能损害危险。因此，放疗通常作为治疗肢端肥大症的三线方案，偶尔用作二线治疗，很少用于一线治疗。目前，即使采用手术、药物和放疗等综合治疗措施，对于部分病人仍难以达到治愈目标。因此，探索肢端肥大症的形成机制，提高该病的治愈率，有重要的临床意义。
　　垂体GH腺瘤的发生发展同其他肿瘤一样，也是受内外环境多种因素影响、多基因突变、多阶段演进的复杂过程。近年来的研究发现，小分子RNA(microRNAs，miRNAs)在基因水平发挥多种生物学功能，包括细胞增殖、分化、信号通路调节、凋亡和代谢等。目前，已发现乳腺、直肠、肺、神经系统、甲状腺和血液系统的恶性肿瘤存在miRNAs差异表达。越来越多证据表明，miRNAs具有癌基因或抑癌基因功能，在肿瘤形成过程中起重要作用。研究发现，与正常垂体组织相比，miR-15a和miR-16-1在垂体腺瘤中表达下调，miR-15a和miR-16-1表达水平与肿瘤直径负相关、与抗肿瘤细胞因子p43呈正相关；miR-23和miR-26在GH和PRL腺瘤中存在差异表达；进一步研究发现，一些miRNAs参与垂体腺瘤细胞增殖、细胞调亡，说明miRNAs参与垂体腺瘤的发生，miRNAs及其靶基因有可能作为临床治疗垂体腺瘤潜在的分子靶点。然而，miRNAs在转录水平的调节以及其靶基因参与垂体腺瘤形成的机制不清楚。因此，miRNAs在垂体GH腺瘤中差异表达状况的阐明不仅有助于miRNAs调控功能的深入研究，亦有助于肢端肥大症发病机制的探讨。
　　本研究用miRCURYTM LNA芯片分析21例GH腺瘤和6例正常垂体中miRNAs差异表达，其中15例GH大及巨大腺瘤术前用兰瑞肽治疗4个月，并用qPT-PCR验证部分差异表达的miRNAs。比较分析GH腺瘤组织和正常垂体、GH大腺瘤和微腺瘤、兰瑞肽治疗与未治疗的GH腺瘤组织中、对兰瑞肽治疗敏感与不敏感的GH腺瘤组织中miRNAs表达变化，以期发现与GH腺瘤相关的特异miRNAs并探讨其作用。
　　第一章垂体生长激素腺瘤与正常垂体miRNAs差异表达
　　目的：分析垂体GH腺瘤与正常垂体间miRNAs的表达，明确两者是否存在差异表达的miRNAs，差异表达的miRNAs与肿瘤大小之间的关系。
　　方法：用miRCURYTM LNA芯片分析6例GH腺瘤和6例正常垂体中miRNAs差异表达，并用qPT-PCR验证部分差异表达的miRNAs。
　　结果：GH腺瘤和正常垂体中有52个miRNAs差异表达，其中23个上调、29个下调；微腺瘤和大腺瘤间有9个miRNAs差异表达，其中4个上调、5个下调；一些miRNAs参与细胞增殖、凋亡、肿瘤发生与发展。
　　结论：垂体GH腺瘤与正常垂体间存在差异表达的miRNAs，不同大小的垂体GH腺瘤间存在差异表达的miRNAs。
　　第二章兰瑞肽治疗对垂体生长激素腺瘤miRNAs表达的影响
　　目的：探讨术前生长抑素类似物--兰瑞肽治疗与未治疗、兰瑞肽治疗敏感与不敏感的GH腺瘤间miRNAs的差异表达，为进一步研究SSA治疗垂体GH腺瘤的分子机制提供理论基础。
　　方法：15例垂体GH腺瘤病人术前用兰瑞肽治疗4个月，治疗后GH分泌抑制超过基础值的50％为兰瑞肽治疗敏感，GH抑制小于50％为治疗不敏感。兰瑞肽治疗的初始剂量为30 mg/2 weeks、肌肉注射，治疗不敏感者在8周后剂量调整为30 mg/7～10days。miRCURYTM LNA芯片分析miRNAs的差异表达，并用qPT-PCR验证部分差异表达的miRNAs。
　　结果：15例病人治疗后GH和IGF-1均有不同程度降低，肿瘤体积有不同程度缩小。12例治疗敏感，3例治疗不敏感。兰瑞肽治疗与未治疗的GH腺瘤中有13个miRNAs差异表达，其中8个上调、5个下调；兰瑞肽治疗敏感与不敏感的GH腺瘤间有7个miRNAs差异表达，其中2个上调、5个下调。
　　结论：兰瑞肽治疗与未治疗、兰瑞肽治疗敏感与不敏感的GH腺瘤间存在差异表达的miRNAs。一些miRNAs参与IGFBP-3、IGFALS前体和IGF-1R介导的IGF-1，激活MAPK和PI3K/AKT信号通路，促进细胞增殖并抑制凋亡，进而影响SSA的生物学功能。有助于进一步阐明SSA治疗肢端肥大症的机制和垂体GH腺瘤形成的分子机制。

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作者
毛志钢;
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作者单位

中山大学;

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授予单位中山大学;
学科外科学
授予学位博士
导师姓名王海军;
年度 2010
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原文格式 PDF
正文语种中文
中图分类 R584.11;
关键词
小分子RNA; 垂体生长激素腺瘤; 肢端肥大症; 生长抑素类似物; 兰瑞肽;

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