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CSN6及相关分子在散发性大肠腺瘤癌变过程中的表达及意义

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前言

材料与方法

1 材料

2 试验方法

3 免疫组织化学结果判定

4 统计学分析

结果

1 病理形态学观察结果

2 CSN6蛋白免疫组织化学染色结果

3 p-Akt蛋白免疫组织化学染色结果

4 FBXW7蛋白免疫组织化学染色结果

5β-catenin蛋白免疫组织化学染色结果

6 c-Myc蛋白免疫组织化学染色结果

7 CSN6与p-Akt、β-catenin、c-Myc蛋白表达的关联性分析

8 FBXW7与CSN6、β-catenin蛋白表达的关联性分析

附图

附表

讨论

结论

参考文献

综述:CSN6在人类细胞中的结构及作用的研究进展

致谢

个人简历

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摘要

目的:
　　大肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，在中国其发病率和死亡率居各种恶性肿瘤的前列，且呈逐年上升的趋势。大肠腺瘤是大肠癌的癌前病变，约80％大肠癌是由大肠腺瘤癌变而来，但大肠癌的发生发展是一个复杂的过程，与包括泛素化降解过程在内的多种因素有关，虽目前关于其机制研究较多，但具体机制尚不清楚。
　　CSN6是新发现的一种与泛素化过程相关的促癌基因，它是COP9信号复合体的第六亚基，在维持复合体结构完整性上具有重要作用。研究表明CSN6可调控E3泛素连接酶介导的泛素化活性，通过调控泛素化进而在肿瘤发生发展过程中发挥促癌作用。p-Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为人体内重要的肿瘤调节因子，对多种下游分子有调节作用，有研究发现CSN6具有可被p-Akt激酶磷酸化的序列，因此推测p-Akt可能作为CSN6的上游调控因子，通过磷酸化过程调控CSN6的表达。
　　此外β-catenin作为大肠腺瘤癌变经典Wnt信号通路的核心蛋白，也是通过泛素化蛋白酶体系统降解的，其降解依赖于泛素连接酶E3。FBXW7蛋白是构成E3泛素连接酶复合体的重要亚基，它可特异性识别包括β-catenin在内的多种蛋白并诱导其发生泛素化降解。CSN6可通过调控E3泛素化连接酶而介导泛素化蛋白酶体途径，而FBXW7作为β-catenin蛋白降解过程中的E3连接酶亚基介导其降解。
　　目前CSN6的作用已经逐渐受到人们的关注，但对其研究相对较少，在大肠腺瘤癌变过程中CSN6是否通过调控FBXW7影响β-catenin的降解进而介导大肠腺瘤癌变的发生及其如何参与肿瘤信号传导目前未见相关报道。本实验采用免疫组织化学的方法分析CSN6及其相关因子在正常大肠黏膜组织、大肠腺瘤组织及腺瘤癌变组织中的表达情况其与临床病理特征之间的关系，探讨其在大肠腺瘤癌变过程中可能的作用，为大肠癌的诊断和治疗提供新的分子诊断依据。
　　方法：
　　1采用免疫组织化学SP法，在大肠腺瘤组织（100例）和大肠腺瘤癌变组织（101例）中检测p-Akt、CSN6、FBXW7、β-catenin和c-Myc的表达情况，分析其与临床病理特征的关系及其之间的相互作用关系，以40例正常大肠组织作为对照组。
　　2运用 SPSS19.0软件对实验数据进行分析，应用χ2检验、Fisher确切概率法和 spearman相关性分析，P<0.05代表有统计学意义。
　　结果：
　　1 CSN6蛋白表达情况及其与临床病理特征关系
　　1.1 CSN6蛋白的表达情况
　　CSN6蛋白阳性反应定位于细胞核和/或细胞质，出现棕黄色颗粒。其在正常大肠黏膜、大肠腺瘤及腺瘤癌变组织中均有部分阳性表达，其阳性率逐渐升高（25.00%、59.00%、78.22%），其中腺瘤癌变组、腺瘤组的阳性率明显高于正常组（P<0.05），腺瘤癌变组明显高于腺瘤组（P<0.05）。在腺瘤组中CSN6蛋白的阳性表达率与腺瘤增生程度有关，其在轻、中、重度异型增生腺瘤组织中表达依次升高（46.88%、52.63%、80.00%）,重度异型增生腺瘤组明显高于轻、中度异型增生腺瘤组（P<0.05），但轻度与中度异型增生组间无明显差异（P>0.05）。
　　1.2 CSN6蛋白的表达与临床病理特征关系
　　在腺瘤癌变组织中，CSN6蛋白的表达与患者的肿瘤分期、淋巴结转移均有关，T1/T2分期组中CSN6的阳性率为72.46%，明显低于T3/T4分期组90.63%（P<0.05），有淋巴结转移组89.47%，明显高于无淋巴结转移组71.43%（P<0.05）。但与患者年龄、性别、肿瘤的分化程度、浸润深度及肿瘤部位均无关（P>0.05）。
　　2 p-Akt蛋白表达情况及其与临床病理特征关系
　　2.1 p-Akt蛋白的表达情况
　　p-Akt蛋白阳性反应定位于细胞核和/或细胞质。其在正常大肠黏膜组织、大肠腺瘤组织和腺瘤癌变组织中的阳性表达率分别20.00%、44.00%、78.22%，其中腺瘤组织和腺癌组织的表达明显高于正常大肠黏膜组织（P<0.05），腺癌组的阳性表达率明显高于腺瘤组（P<0.05）。p-Akt蛋白在轻、中、重度异型增生腺瘤组的阳性表达率分别为37.50%、47.37%、46.67%，但各组之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。
　　2.2 p-Akt蛋白的表达与临床病理特征关系
　　在腺瘤癌变组织中，p-Akt在低分化腺癌组的阳性表达率为91.67%，明显高于中-高分化腺癌组70.77%（P<0.05），同时与患者的淋巴结转移及肿瘤部位有关，有淋巴结转移组89.47%，明显高于无淋巴结转移组71.43%（P<0.05），结肠腺癌阳性率为72.06%，明显低于直肠癌阳性率90.91%（P<0.05）。但与患者年龄、性别、及肿瘤分期、浸润深度均无关（P>0.05）。
　　3 FBXW7蛋白表达情况及其与临床病理特征关系
　　3.1 FBXW7蛋白的表达情况
　　FBXW7蛋白阳性反应主要定位于细胞核，出现棕黄色颗粒。其在正常大肠黏膜组织、大肠腺瘤及大肠癌组织中均有阳性表达，阳性表达率依次降低，分别为95.00%、80.00%、54.46%。腺癌组的阳性表达率明显低于腺瘤组及正常黏膜组（P<0.05），腺瘤组的阳性表达率低于正常大肠黏膜组（P<0.05）。FBXW7蛋白在轻、中、重度异型增生腺瘤组中的阳性表达依次降低（分别为87.50%、86.84%、63.33%），其在重度异型增生腺瘤组的阳性表达率明显低于轻、中度异型增生腺瘤组（P<0.05），但其在轻、中度异性增生组之间的表达差异无统计学意义（P>0.05）。
　　3.2 FBXW7蛋白的表达与临床病理特征关系
　　在腺癌组织中，FBXW7的表达与肿瘤的浸润深度有关，其在浸润深度表浅组（未浸润至浆膜层）的阳性率为23.53%，明显低于浸润深度较深组（肿瘤浸润全层）的阳性率为60.71%（P<0.05），但与肿瘤的分期、分级、部位、淋巴结转移及患者的年龄、性别无关（P>0.05）。
　　4β-catenin蛋白表达情况及其与临床病理特征关系
　　4.1β-catenin蛋白的表达情况
　　β-catenin蛋白在正常细胞中的表达主要定位于细胞膜，在腺瘤和腺癌细胞中其异位表达明显增多，主要表现为在细胞核和/或细胞质中出现棕黄色颗粒。在大肠腺瘤及大肠癌组织中β-catenin均出现部分阳性表达，阳性率分别为67.00%、88.12%。在正常黏膜组织中其表达较少，阳性率为7.50%。β-catenin在正常组、腺瘤组及腺癌组中的阳性表达率依次升高（P<0.05），腺瘤组和腺癌组明显高于正常粘膜组（P<0.05），腺癌组明显高于腺瘤组（P<0.05）。β-catenin蛋白的阳性表达率在轻、中、重度异型增生腺瘤组织中表达依次升高，分别为53.10%、57.90%、93.30%，其中重度异型增生组明显高于轻、中度异型增生组（P<0.05），轻度与中度异型增生组间无明显差异（P>0.05）。
　　4.2β-catenin蛋白的表达与临床病理特征关系
　　在腺瘤癌变组织中β-catenin的表达与淋巴结转移有关，有淋巴结转移组为97.37%，明显高于无淋巴结转移组82.54%（P<0.05），但与肿瘤的分期、分级、部位、浸润深度及患者的年龄、性别均无关（P>0.05）。5 c-Myc蛋白表达情况及其与临床病理特征关系
　　5.1 c-Myc蛋白的表达情况
　　c-Myc蛋白阳性反应主要定位于细胞核和/或细胞质，以细胞核为主，出现棕黄色颗粒。其在正常大肠黏膜组织、大肠腺瘤及腺瘤癌变组织中的阳性表达率依次升高，分别为10.00%、74.00%、89.11%。腺瘤组及腺瘤癌变组的阳性表达率明显低于正常黏膜组（P<0.05），腺癌组明显高于腺瘤组（P<0.05）。c-Myc在腺瘤轻、中、重度异型增生组中表达依次升高，分别为65.63%、68.42%、90.00%，其中重度异型增生组明显高于轻、中度异型增生组（P<0.05），轻度与中度异型增生组间的表达无明显差异（P>0.05）。
　　5.2 c-Myc蛋白的表达与临床病理特征关系
　　在腺癌组织中c-Myc的表达与肿瘤的分期、分级、部位、浸润深度、淋巴结转移及患者的年龄、性别均无相关性（P>0.05）。
　　6 CSN6与p-Akt、β-catenin、c-Myc蛋白表达的关联性分析
　　相关分析结果显示，CSN6与p-Akt、β-catenin、c-Myc的表达在散发性大肠腺瘤伴异型增生组中（r=0.288，P=0.004；r=0.107，P=0.290；r=0.201， P=0.045）及腺瘤癌变组中均呈正相关性（r=0.245，P=0.014；r=0.325， P=0.001；r=0.200，P=0.044）。
　　7 FBXW7与CSN6、β-catenin蛋白表达的关联性分析
　　在腺瘤组织中，相关性分析结果显示FBXW7与CSN6、β-catenin的表达呈负相关（r=-0.366，P=0.000；r=-0.245，P=0.014）。在腺瘤癌变组中FBXW7与CSN6、β-catenin的表达呈负相关（r=-0.242， P=0.015；r=-0.274，P=0.005）。
　　结论：
　　1 CSN6在正常大肠黏膜、不同程度异型增生腺瘤和腺瘤癌变中表达依次升高，且与大肠癌的肿瘤分期及淋巴结转移相关，提示CSN6可能在散发性大肠腺瘤癌变的过程起一定作用，并与大肠癌进展密切相关。
　　2 FBXW7在正常大肠黏膜、不同程度异型增生腺瘤和腺瘤癌变组织中表达依次降低，并且与大肠腺瘤癌变的浸润深度有关，提示FBXW7可能参与了散发性大肠腺瘤癌变的过程。
　　3 p-Akt及Wnt/β-catenin信号通路因子β-catenin和c-Myc在正常大肠黏膜、不同程度异型增生腺瘤和腺瘤癌变中表达均依次升高，可能与大肠癌的发生发展有关。
　　4 CSN6与Akt在大肠腺瘤及癌变组织中的表达呈正相关，提示Akt作为上游调控因子可能在大肠腺瘤癌变过程中正向调控CSN6的表达，从而促进大肠腺瘤癌变的发生发展。
　　5 CSN6在大肠腺瘤及癌变组织中与FBXW7表达呈负相关而与β-catenin、c-Myc表达呈正相关，提示CSN6可能通过负向调控FBXW7而导致Wnt信号通路主要因子β-catenin、c-Myc表达升高而在大肠腺瘤癌变过程中起一定作用。

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