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基质金属蛋白酶-2和组织因子途径抑制剂-2在人类胰腺癌中的表达及临床价值

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1.前言

2.材料与方法

2.1 标本来源

2.2 临床资料

2.3 主要试剂及器材

2.4.实验步骤：

2.5 结果判断

2.6 统计学分析

3 结果

3.1 MMP-2和TFPI-2在胰腺癌组织和癌旁组织中的表达

3.2 MMP-2和TFPI-2表达与胰腺癌病人临床病理参数的关系

3.3肿瘤组织中MMP-2和TFPI-2表达与VEGF的相关性

3.4肿瘤组织中MMP-2和TFPI-2表达与MVD的相关性

3.5 胰腺癌病人术后早期复发的预测因素

3.6 MMP-2和TFPI-2预测胰腺癌术后早期复发的可靠性分析

3.7 生存分析

4 讨论

5 结论

6 展望

参考文献

附录

致谢

综述:基质金属蛋白酶-2与肿瘤血管生成的关系

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摘要

胰腺癌是人类最致命和富有挑战性的实体肿瘤之一，其死亡率位居全球癌症相关死亡原因的第七位。在美国，其死亡率已位居癌症相关死亡原因的第四位，平均5年相对生存率约7％。胰腺癌最重要的生物学特征是早期发生肿瘤浸润和转移，这也是导致其生存率极低的重要原因之一。细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）的降解是浸润和转移的一个重要步骤，研究表明一种锌离子依赖的蛋白酶，基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase,MMP）-2，能促进ECM的降解，从而促进肿瘤浸润和转移。组织因子途径抑制剂（Tissue factor pathway inhibitor,TFPI）-2是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，它能够抑制各种蛋白酶的表达和活性，包括MMP-2，被认为是ECM免遭降解的保护者，从而可以对抗肿瘤的浸润和转移。先前的研究也表明MMP-2和TFPI-2在肿瘤组织中的表达呈相反趋势，且TFPI-2的抗肿瘤侵袭特性与MMP-2表达的减少密切相关。
　　MMP-2和TFPI-2在肿瘤组织的异常表达不仅仅与肿瘤发生密切相关，也与肿瘤浸润、转移及血管生成密切相关。先前的研究已经证实 MMP-2在胰腺癌组织中呈高水平表达，而TFPI-2在胰腺癌组织中呈低水平表达。然而二者在胰腺癌组织差异性表达的相关性以及临床意义目前并不清楚。鉴于此，衍生了本研究。
　　目的：
　　本研究采用免疫组化技术检测胰腺癌组织与相应的癌旁正常胰腺组织中MMP-2和TFPI-2的表达情况。统计分析二者在胰腺癌组织中的表达水平及相关性，探讨其与肿瘤血管生成、临床病理参数、术后早期复发及生存时间的关系。
　　方法：
　　（1）免疫组化方法检测MMP-2和TFPI-2在126对胰腺癌组织与相应的癌旁正常胰腺组织中的表达情况；卡方检验分析二者在胰腺癌与癌旁组织中表达水平的差异性；并分析二者在胰腺癌组织中表达的相关性。
　　（2）免疫组化方法检测血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF）和CD31在胰腺癌组织中的表达情况；CD31用于标记血管内皮细胞。统计分析MMP-2和TFPI-2表达与VEGF和微血管密度（Microvessel density。MVD）的相关性。
　　（3）卡方检验分析癌组织中MMP-2和TFPI-2表达与胰腺癌病人临床病理参数的关系。
　　（4）二元逻辑回归模型分析癌组织中MMP-2和TFPI-2表达对胰腺癌病人术后早期复发的预测性价值，受试者工作特征（Receiver operating characteristic,ROC）曲线分析二者对预测胰腺癌术后早期复发的可靠性。
　　（5）绘制胰腺癌病人术后生存曲线，分析癌组织中MMP-2和TFPI-2表达与无病生存期（Disease-free survival,DFS）和总生存期（Overall survival,OS）的关系；Cox比例风险回归模型分析二者对术后胰腺癌病人DFS和OS的预后价值。
　　结果：
　　（1）相对于癌旁正常胰腺组织，胰腺癌组织中 MMP-2表达是明显增加的（P=0.019），TFPI-2表达是明显减少的（P<0.001）；二者在癌组织中的表达呈负相关性（r=-0.447。P?0.001）。
　　（2）癌组织中MMP-2表达与VEGF（r=0.594。P<0.001）和MVD（r=0.432。P<0.001）呈正相关性；而癌组织中TFPI-2表达与 VEGF（r=-0.654。P<0.001）和MVD（r=-0.360。P<0.001）表达呈负相关性。
　　（3）MMP-2的高表达和TFPI-2的低表达与术前高水平的血清 CA19-9、差的肿瘤分化、淋巴结转移（Lymph node metastasis。LNM）、神经侵犯（Perineural invasion。PNI）、更晚的肿瘤分期及术后早期复发显著相关（P<0.001），而与年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤部位无明显相关性（P>0.05）。
　　（4）多因素二元逻辑回归分析表明了 MMP-2的高水平表达是胰腺癌术后早期复发的独立风险因子（Hazard ratio[HR]=6.258;95% confidence interval[CI]1.478-26.503;P=0.013）；而TFPI-2的高水平表达是胰腺癌术后早期复发的独立保护因子（HR=0.137;95% CI0.040-0.467;P=0.001）。ROC曲线分析表明癌组织中MMP-2和TFPI-2的联合检测是胰腺癌术后早期复发的一个可靠的预测模型（AUC0.890;95%CI0.816-0.963;P<0.001）。
　　（5）Kaplan-Meier生存曲线表明了MMP-2高表达与减少的DFS（P<0.001）和OS（P<0.001）明显相关,而TFPI-2高表达与增加的DFS（P<0.001）和OS（P<0.001）明显相关。Cox比例风险回归模型表明了胰腺癌病人术后DFS缩短的独立风险因子有差的肿瘤分化（HR=0.515;95%CI0.304-0.871;P=0.013）、PNI（HR=2.141;95%CI1.296-3.538;P=0.003）及更晚的肿瘤分期（HR=3.727;95%CI2.049-6.777;P<0.001）；术后OS缩短的独立风险因子有差的肿瘤分化（HR=0.174;95%CI0.081-0.376;P<0.001）、PNI（HR=1.704;95%CI1.020-2.845;P=0.042）及TFPI-2的低表达（HR=0.342;95%CI0.146-0.798;P=0.013）。
　　结论：
　　总之，我们的研究结果表明了MMP-2和TFPI-2在胰腺癌组织中的表达呈负相关性。MMP-2的高表达和TFPI-2的低表达与肿瘤血管生成、恶性的临床病理特征、术后早期复发及缩短的生存期密切相关。MMP-2和TFPI-2的联合检测可能是预测术后胰腺癌病人不良预后的一个潜在模型。

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