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靶向筛选精神分裂症潜在血液诊断生物标志物的研究

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第一章 研究背景:综述

1.1 精神分裂症概述

1.1.1 精神分裂症简史

1.1.2 精神分裂症的病因

1.1.3 精神分裂症的诊断与治疗

1.2 生物标志物概述

1.2.1 生物标志物的历史

1.2.2 生物标志物的分类和类型

1.2.3 生物标志物的研究策略与筛选流程

1.2.4 理想的生物标志物

1.2.5 生物标志物与个性化医疗

1.3血液生物标志物与精神分裂症

1.3.1 血液生物标志物在精神分裂症领域的已有研究

1.3.2 血液生物标志物的优势

第二章 研究内容:靶向筛选精神分裂症潜在血液诊断生物标志物的研究

2.1 精神分裂症外周血白细胞xMHC区域基因表达谱研究

2.1.1 背景与思路

2.1.2 材料与方法

2.1.3 研究结果

2.1.4 讨论

2.2 精神分裂症外周血白细胞14-3-3家族基因与蛋白质表达的研究

2.2.1 背景与思路

2.2.2 材料与方法

2.2.3 研究结果

2.2.4 讨论

2.3 精神分裂症血清FGF21蛋白质表达研究

2.3.1 背景与思路

2.3.2 材料与方法

2.3.3 研究结果

2.3.4 讨论

第三章 总结与展望

3.1 主要结论

3.2 研究展望

参考文献

攻读博士学位期间发表的学术论文、会议摘要及参与的科研项目

致谢

声明

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摘要

精神分裂症,是一种长期的、使人衰弱的并且复杂的精神病性精神障碍。其患病率在世界不同文化地理区域中约为0.5-1%。由于该疾病发病机理不明、并发症危害严重以及患者暴力行为影响恶劣,精神分裂症已经成为严重的公共健康问题和社会问题。目前,该疾病的临床诊断仍旧依赖精神科医生的主观判断,但是,由于受到自身因素与环境因素的双重影响,精神科医生的业务水平参差不齐,精神分裂症的误诊和漏诊现象屡见不鲜。因此,临床上亟需客观的诊断生物标志物来辅助医生的问诊,以提高诊断的客观性、准确性以及一致性,为后期更有针对性的治疗提供坚实的基础。  生物标志物,是指在生物学反应、病理过程或者治疗干预药理学反应中起指示作用的指标,具有客观检测和评估的特性。传统的生物标志物包括血压和血糖等指标,而新兴的生物标志物则是指以DNA、RNA、蛋白质或者代谢物为代表的分子生物标志物。生物标志物与分子诊断密不可分,我们既可以使用分子诊断技术来发现生物标志物,又可以将生物标志物作为分子诊断测试的基础。随着新一代测序技术、色谱质谱联用技术、生物芯片等高通量高灵敏度检测技术地蓬勃发展,大量与精神分裂症生物标志物相关的数据涌现出来。但是,迄今为止,尚未有一个或者一组生物标志物成功地应用于精神分裂症的临床诊断。  因此,本博士学位论文旨在以已有研究为基础,靶向筛选潜在的精神分裂症血液诊断生物标志物。具体来说,我们首先对已报道的与精神分裂症相关的遗传学、转录组学、蛋白质组学以及代谢组学等研究进行总结和分析,再结合本课题组已有的研究基础与背景,靶向性地关注到 xMHC区域、14-3-3蛋白家族以及FGF21蛋白这三者与精神分裂症之间可能存在的联系;以“大胆假设与小心求证”为原则,灵活运用不同的检测平台与技术手段,对这三者的基因表达和/或蛋白质表达水平进行深入分析。研究结果发现,精神分裂症患者外周血白细胞中xMHC区域和14-3-3蛋白家族分别表现出特有的基因表达特征以及基因表达与蛋白质表达特征,而代谢调控子FGF21的蛋白在精神分裂症血清中异常高表达;由xMHC区域中的6个基因和14-3-3蛋白家族的7个成员分别通过Logsitic回归构建而成的模型具有很好的诊断效力:其中,(1)由xMHC区域中的6个基因构建的诊断模型在发现集中的AUC=1,诊断效力最好,而该模型在验证集中的诊断效力仍然不错,AUC=0.8161,灵敏度与特异度分别为0.8108和0.8537;(2)由14-3-3蛋白家族7个基因构建的诊断模型表现同样优秀,该模型在发现集中的AUC=0.9745,灵敏度为1,特异度为0.8571,而该模型在验证集中的AUC=0.79,表现虽然不甚理想,但是我们依然期待未来在大规模的样本集合中评估它的表现;而对于FGF21蛋白,其作为单一变量对精神分裂症的诊断效力确实不佳,因此我们建议可以将它与血清中的其它细胞因子或蛋白联合起来共同构建诊断模型,以期能够表现出较好的诊断效力。本研究最终筛选出2个表现优秀的诊断模型,未来我们计划在更大规模的人群中对二者进行诊断效力的评估与验证,希望可以从中获得优秀的诊断生物标志物,进而开发出可以在临床上率先展开测试的分子诊断方法。  本研究为精神分裂症的生物标志物研究提供了新的思路与目标,为该疾病的分子诊断与治疗提供了新的靶点,同时也有助于深入探究精神分裂症的致病机理,为个性化治疗与抗精神病药物的研发提供支持。

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